铁死亡研究进展（四）。

逐渐爆发的2019年。

1.败血症是一种威胁生命的疾病，由对感染的异常免疫反应引起，可导致组织损伤，器官衰竭和死亡。Erastin是一种能够引发癌细胞中铁死亡的小分子。然而，在脓毒症期间，在炎症反应中，Erastin的功能仍然未知。在这里，我们证明了Erastin能改善小鼠盲肠结扎和穿刺或脂多糖（LPS）引起的败血性休克，这与炎症介质如一氧化氮，肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（ IL）-1β。 在LPS治疗后，在骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中用Erastin预处理可显着减弱诱导型一氧化氮合酶，环氧合酶2，TNF-α和IL-1βmRNA的表达。 此外，我们还表明，在通过LPS刺激的BMDM中，Eaststin抑制IκB激酶β的磷酸化，IκBα的磷酸化和降解，以及活化B细胞核因子κ轻链增强子（NF-κB）的核易位。我们的发现表明，Eaststin通过抑制NF-κB信号传导通路来减弱炎症反应，从而导致败血症的发展受到抑制。这篇文章似乎说了和ROS相反的结论

2.Ferroptosis在心脏病发作和急性肾损伤的过程中引起临床上大量坏死。 然而，铁死亡仍是一个非常年轻的研究领域。在本期《发育细胞》中，Brown等人。 描述了五萜类膜糖蛋白prominin-2作为一种新型内源性铁死亡抑制剂。

3. 在转移衍生的野生型和致癌BRAF黑色素瘤细胞中评估了铁死亡的诱导和执行，并在分子水平上剖析了引起耐药的过程。尽管在所有细胞中均能有效诱导，但以致癌的BRAF和ER应激独立方式，大多数细胞对铁锈病的执行有抵抗力。 在分子水平上，我们发现：抗性细胞有效地激活NRF2，从而以一种非内质网应激的方式反过来调节早期的受精卵标志物CHAC1，醛糖酮还原酶AKR1C1÷3降解12 / 15-LOX产生的脂质，因此，过氧化物会导致铁死亡。但是，抑制AKRs的活性/表达完全使抗性黑素瘤细胞对铁死亡的治疗重新敏感。最后，我们发现，由于与EMT相关的基因表达重编程过程，与黑色素瘤细胞分化相关的铁死亡易感性不能应用于转移性细胞。但是，我们确定SCL7A11为预测转移性黑素瘤细胞对铁死亡的敏感性的有价值的标志物。

4.有氧生物需要维持细胞氧化还原稳态。谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）具有保护细胞抵抗脂质过氧化的独特能力。在这里，我们表明Gpx4是绝对必需的，以防止在发育，维持和先天性B细胞（即B1和边缘区（MZ）B细胞）反应期间发生铁死亡。相反，Gpx4对于卵泡B2细胞的发育，生发中心反应和抗体反应是必不可少的。 从机制上讲，与卵泡B2细胞相比，我们显示B1和MZ B细胞的脂质代谢增加，并且对脂质过氧化和铁死亡的敏感性更高，这与先天性B细胞中Gpx4的需求一致。这种对先天性B细胞铁死亡的高敏感性可用于治疗性靶向Bpx细胞中某些形式的Bpx恶性肿瘤中的Gpx4。

5.我们使用RNA-seq鉴定有助于抗铁死亡的基因，我们发现促铁死亡刺激物（包括抑制脂质氢过氧化物酶GPX4和从细胞外基质脱离）诱导了prominin2的表达，prominin2是与维生素动态调节有关的五肽。 Prominin2促进了乳腺上皮和乳腺癌细胞的抗铁死亡。从机理上讲，prominin2促进含铁蛋白的多囊泡体（MVB）和外泌体的形成，这些外泌体将铁转运出细胞，从而抑制了铁死亡。这些发现表明，铁死亡的抵抗力可以由prominin2-MVB-外泌体-铁蛋白途径驱动，并且对铁稳态，细胞内运输和癌症具有广泛的影响。

6.线粒体功能障碍与一系列人类疾病有关，从罕见的先天性新陈代谢错误到衰老过程。为了鉴定修饰线粒体功能障碍的途径，我们在存在小分子线粒体抑制剂的情况下进行了全基因组CRISPR筛选。 我们报告了涉及191种不同遗传修饰剂的化学-遗传相互作用简编，其中包括38种为合成的病态/致命性和63种为抑制因子。 参与糖酵解（PFKP），磷酸戊糖途径（G6PD）和抗脂质过氧化防御（GPX4）的基因被评为综合病态/致命性。 令人惊讶的是，大部分抑制因子是途径固有的，并编码线粒体蛋白。 这种细胞内缓冲的一个突出例子是通过同时抑制复合物I来减轻复合物V中的化学缺陷，复合物I通过重新平衡氧化还原辅因子，增加还原性羧化作用和促进糖酵解作用而使细胞受益。这篇文章其实说明了线粒体功能状态在维持细胞内氧化还原平衡中的作用。

7.FTY720（芬戈莫德）是FDA批准的鞘氨醇类似物，在体内被磷酸化以调节1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）信号传导，用于难治性多发性硬化症患者的免疫抑制。 FTY720在几种临床前模型中还显示出有希望的抗癌功效。 虽然FTY720诱导的细胞毒性不是由于S1PR信号传导引起的，但该机制尚不清楚，据报道是通过各种细胞死亡途径发生的。 在这里，我们进行了FTY720诱导的急性髓细胞性白血病（AML）细胞死亡的系统，机制研究。 我们发现FTY720诱导了一组遗传多样的AML细胞系中的细胞死亡，并伴有快速的磷脂酰丝氨酸（PS）外在化。 重要的是，FTY720诱导的PS暴露不是由于对质膜完整性的任何直接影响，并且不依赖于已知的激活脂质翻转的受调节细胞死亡途径的规范信号传导，这些途径包括caspase依赖的细胞凋亡/脓性肾病，坏死性病，铁死亡和活性氧介导的细胞死亡。值得注意的是，PS暴露需要由内吞运输缺陷诱导的细胞空泡化，并被PP2A的抑制和膜联蛋白V阳性亚细胞颗粒的脱落所抑制。 本文其实说明了药物可以诱导PS外翻并诱发铁死亡。

8.为了了解MI的进展并确定潜在的治疗靶标，我们使用MI小鼠模型进行了基于串联质量标签（TMT）的定量蛋白质组分析。 基因本体论（GO）分析和基因集富集分析（GSEA）表明，MI期谷胱甘肽代谢途径和活性氧（ROS）途径明显下调。特别是在心肌梗死的早期和中期，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）可以保护细胞免于铁死亡（铁依赖的坏死调节程序）的表达下调。RNA-seq和qRT-PCR分析表明GPX4下调发生在转录水平。 分别使用特异性siRNA或化学抑制剂RSL3消耗或抑制GPX4会导致脂质过氧化物的积累，从而导致H9c2心肌母细胞受肥大作用导致细胞死亡。 尽管新生大鼠心室肌细胞（NRVM）对GPX4抑制的敏感性不如H9c2细胞，但在半胱氨酸剥夺下，响应于GPX4抑制，NRVM迅速经历了铁死亡。

9.在这里，我们显示RNA结合蛋白ZFP36 / TTP（ZFP36无名指蛋白）在调节肝星状细胞（HSCs）的铁死亡作用中起着至关重要的作用。暴露于促铁死亡作用的化合物后，泛素连接酶FBXW7 / CDC4（含有7个F-box和WD重复域）通过识别SFSGLPS基序降低ZFP36蛋白表达。FBXW7质粒促成经典的促铁死亡作用，而ZFP36质粒则损害了FBXW7质粒诱导的HSC铁死亡。有趣的是，ZFP36质粒通过使ATG16L1（自噬相关的16像1）mRNA不稳定来抑制大自噬/自噬激活。 ATG16L1质粒消除了ZFP36质粒对铁死亡的抑制作用，而FBXW7质粒增强了ATG16L1质粒对自噬的作用。 重要的是，ZFP36质粒通过与3'非翻译区内的富AU元件（ARE）结合，促进了ATG16L1 mRNA的降解。ARE区的内部突变消除了ZFP36介导的ATG16L1 mRNA的不稳定性，并阻止了ZFP36质粒介导的抗铁死亡。在小鼠中，用雌激素和索拉非尼治疗可通过诱导HSC铁死亡，减轻鼠肝纤维化。Zfp36的HSC特异性过度表达削弱了蛋白激酶或索拉非尼诱导的HSC铁死亡。值得注意的是，我们分析了索拉非尼对接受索拉非尼单药治疗的肝细胞癌纤维化患者的HSC铁死亡的影响。有吸引力的是，索拉非尼单药治疗导致人HSC中ZFP36的下调，铁蛋白吞噬激活和铁死亡的诱导。本文关联了铁死亡与自噬。

10.在这项研究中，我们证实了自噬确实是由铁过氧化物酶诱导蛋白erastin诱导的。 此外，我们显示，使用野生型和自噬缺陷型细胞BECN1+/-和LC3B-/-，自噬通过铁蛋白的降解和诱导转铁蛋白受体1（TfR1）的表达而导致铁死亡。一致地，自噬不足导致细胞内铁耗竭并减少脂质过氧化，从而导致在ferritin引起的铁死亡期间细胞存活。我们进一步确定，自噬是由铁蛋白在促铁死亡中诱导的活性氧（ROS）触发的。 这些数据提供了证据，表明ROS诱导的自噬是铁死亡过程中铁蛋白降解和TfR1表达的关键调节剂。本文再次联系了铁死亡和自噬。

11.在本文中，我们基于MnO2 @ HMCu2-xS纳米复合材料（HMCM）构建了光热（PT）和自噬增强的肥大性治疗方法，以实现有效的肿瘤消融。 HMCM具有PT增强型谷胱甘肽（GSH）耗竭能力，从而通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的增强失活诱导PT增强的铁死亡。 此后，GSH响应的Mn2释放可通过类Fenton反应生成活性氧（ROS），以增强细胞内氧化应激，从而促进铁死亡中脂质氢过氧化物（LPO）的积累。 另外，由于自噬在铁素体形成过程中起不可缺少的作用，因此将自噬启动子雷帕霉素（Rapa）装入HMCM中以使细胞对铁素体形成敏感。本文为铁死亡应用的文章，并关联自噬。

12.Ferroptosis是受调节的细胞死亡的一种新形式，归因于与活性氧相关的脂质过氧化物的铁依赖性积累。 然而，目前尚不清楚在此过程中羟基自由基（·OH）和细胞微环境（如粘度）如何变化。 在本文中，我们首次使用通过分子转子策略和独特的·OH芳香族羟基化设计的双功能荧光探针（HV）表征了铁死亡过程中·OH和细胞质粘度的变化行为。 HV探针以高灵敏度和高选择性显示了对·OH和粘度的完全独立的光谱响应，从而在两个独立通道中实现了对·OH和粘度的检测，而没有光谱交叉干扰。 通过该探针，我们发现受精卵伴有明显的·OH生成和细胞质粘度增加。 最显着的是，升高的·OH占了肥大病菌总活性氧种类的大部分。 HV具有生物相容性，可以立即制备，并且有望在更多生物系统中用于粘度和·OH检测的研究。本文也是进行了铁死亡表型的鉴定。

13.Ferroptosis是一种受调节的细胞死亡形式，它是由铁依赖的脂质过氧化作用1,2引起的。 谷胱甘肽依赖性脂质氢过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过将脂质氢过氧化物转化为无毒脂质醇3,4来预防铁死亡。 Ferroptosis以前与细胞死亡有关，而该细胞死亡是几种退行性疾病的基础2，通过抑制GPX4诱导Ferroptosis成为触发癌细胞死亡的治疗策略5。 然而，在癌细胞系中对GPX4抑制剂的敏感性差异很大，这表明其他因素控制着对铁死亡抵抗力。 在这里，使用合成的致死性CRISPR-Cas9筛选，我们鉴定出铁杆结节病抑制蛋白1（FSP1）（以前称为凋亡诱导因子线粒体2（AIFM2））是一种有效的铁死亡抵抗因子。 我们的数据表明，肉豆蔻酰化将FSP1募集到质膜，在其中它起氧化还原酶的作用，可还原辅酶Q10（CoQ）（也称为泛醌10），后者可作为亲脂性自由基捕获抗氧化剂，阻止脂质过氧化物的传播。 我们进一步发现，FSP1表达与数百种癌细胞系中的ferroptosis耐药性正相关，并且FSP1介导培养的肺癌细胞和小鼠肿瘤异种移植物中对ferroptosis的耐药性。本文间接说明了铁死亡与抗药性和线粒体的关联。

14.Ferroptosis是一种铁依赖性形式的坏死性细胞死亡，其特征在于磷脂1,2的氧化损伤。 迄今为止，据认为肥大症仅受磷脂氢过氧化物还原酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）3,4和自由基捕获抗氧化剂5,6的控制。 但是，阐明某种细胞类型对铁死亡的敏感性的基础因素对于理解铁死亡的病理生理作用以及如何利用它来治疗癌症至关重要。 尽管代谢限制因素8和磷脂成分9，10促进了铁死亡的敏感性，但尚未发现任何细胞自主机制可以解释细胞对铁死亡的抵抗力。 在这里，我们使用一种表达克隆方法来鉴定人类癌细胞中能够弥补GPX4缺失的基因。 我们发现，黄素蛋白凋亡诱导因子线粒体相关2（AIFM2）是以前无法识别的抗铁死亡基因。 AIFM2，我们将其重命名为促肥大抑制蛋白1（FSP1），最初被描述为促凋亡基因11，它可以防止GPX4缺失引起的促铁死亡。 我们进一步证明，FSP1抑制ferroptosis的作用是由泛醌（也称为辅酶Q10，CoQ10）介导的：还原形式泛醇捕获介导脂质过氧化作用的脂质过氧化自由基，而FSP1使用NAD（P ）H。 FSP1的药理靶向作用与GPX4抑制剂强烈协同作用，从而引发许多癌症个体的铁死亡。NATURE都背靠背发文了，你还不赶紧到碗里来。

15.卵巢癌迫切需要更好的治疗方法，这与诊断后不到5年的总体中位生存时间有关。 在本期《癌症研究》中，Tesfay及其同事表明，硬脂酰CoA去饱和酶（SCD1）在不同类型的卵巢癌中高水平表达，并且SCD1保护卵巢癌细胞免受细胞死亡。 SCD1的药物抑制作用在体外和体内均可诱导细胞凋亡和铁死亡，SCD1抑制剂和铁死亡诱导剂的联合治疗可显着降低小鼠卵巢肿瘤的质量。 

16.肾上腺皮质癌（ACCs）是罕见且高度恶性的癌症，与患者的生存不良有关。 目前，作为农药DDT的非特异性衍生物（1,1-（二氯联苯）-2,2-二氯乙烷）的米诺坦被用作标准处理方法，但其在ACC中的作用机理仍然难以捉摸。 在这里，我们证明了人类ACC NCI-H295R细胞系对铁死亡的诱导非常敏感，而米诺坦并不诱导这种铁依赖的调节性坏死模式。 补充胰岛素，转铁蛋白和硒（ITS）通常用于使NCI-H295R细胞保持细胞培养状态。 我们表明，这种补充剂可预防自发性铁死亡，尤其是当它包含多不饱和脂肪酸（PUFA），例如亚油酸时。 凋亡抑制剂（zVAD，Emricasan）不能阻止线粒体诱导的细胞死亡，但在形态上可以防止膜起泡。 但是，与HT1080纤维肉瘤细胞相比，H295R细胞中的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达明显更高，表明其可促进铁死亡。 与对照相比，H295R细胞中GPX4的直接抑制导致大量坏死，而与ferrostatin-1（Fer-1）共同治疗可完全逆转死亡。 有趣的是，对公共数据库的分析表明，在人类ACC中，铁死亡形成途径的几个关键因素被甲基化和/或突变。 最后，我们还检测到生长激素释放激素（GHRH）拮抗剂（例如MIA602）以非凋亡方式杀死H295R细胞。

17.肿瘤的转移和复发是癌症死亡的主要原因。 在这项工作中，通过结合化学疗法，光热疗法（PTT）和免疫疗法，引入了一种有望消除肿瘤，预防肿瘤复发的有前途的疗法。 多功能FePt / MoS2-FA纳米复合材料（FPMF NCs）是通过将FePt纳米颗粒和叶酸（FA）固定在MoS2纳米片上而获得的。 FePt纳米颗粒作为一种高效的促铁助剂，可以催化Fenton反应产生活性氧（ROS）。 通过高效的MoS2纳米片光热转化，可以通过光热疗法（PTT）消融原发肿瘤细胞。 此外，借助含胞嘧啶鸟嘌呤的寡脱氧核苷酸（CpG ODN）结合使用抗CTLA4抗体的全身检查点阻断疗法，可有效消除转移性肿瘤。 更有趣的是，通过这种协同治疗获得了强大的免疫记忆作用。本文也是铁死亡的应用研究。

18.纳米级光动力疗法（PDT）是一种有吸引力的抗肿瘤方法，其凋亡是毒性诱导的主要机制。 据推测，PDT中的高反应性单线态氧可以消耗谷胱甘肽（GSH）并激活肥大症，其程度可以由氧化还原反应性纳米载体进一步控制。 为了验证这一点，带有二硫键的咪唑配体与锌配位以形成全活性金属有机骨架（MOF）纳米载体，其中封装了光敏剂（二氢卟吩e6 / Ce6）。 无论光照如何，载有Ce6的纳米载体都通过鼠类乳腺癌细胞系（4T1）中的二硫键-硫醇交换反应导致细胞内GSH耗竭。 GSH的消耗进一步导致谷胱甘肽过氧化物4（GPX4）的失活和细胞毒作用的增强，而铁过氧化物酶抑制剂可以缓解这种毒性。 在抑制肿瘤生长和动物存活率的4T1荷瘤小鼠模型中，证实了全活性纳米载体的优异体内抗肿瘤功效。 铁螯合剂的共同给药由于受铁线虫病的抑制作用而削弱了纳米载体的抗肿瘤能力，这受到肿瘤生长增高和GPX4活性恢复的事实的支持。 当前的工作突出了通过可激活，适应性强，全活性的MOF纳米载体，促铁死亡对抗肿瘤PDT的贡献。本文也是铁死亡的应用研究。

19. Ferroptosis似乎是高度依赖于细胞的，并且尚不清楚通过生理或病理条件对ferroptosis的调控。 在这里，我们报告肿瘤来源的IDH1突变使细胞对铁死亡敏感。 删除IDH1杂合肿瘤细胞中的突变IDH1等位基因或突变IDH1产生药代代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）的药理学抑制作用赋予对弹性蛋白诱导的铁死亡的抗性。 相反，异位表达突变体IDH1或用可渗透细胞的D-2-HG处理细胞会促进脂质活性氧（ROS）的积累，进而促进铁死亡。 从机制上讲，突变体IDH1降低了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的蛋白质水平，这是去除脂质ROS和铁死亡的关键酶，并促进了谷胱甘肽的消耗。

20.神经铁蛋白病（NF）是一种运动障碍，是由产生胞质游离铁的L-铁蛋白基因改变引起的。 NF是确定细胞铁失调直接后果的独特病理生理模型。 我们建立了由两名NF患者和一名通过CRISPR / Cas9技术获得的同基因对照的成纤维细胞诱导的多能干细胞系。 NF成纤维细胞，神经祖细胞和神经元表现出胞质铁增加，其还可以检测为：铁蛋白聚集，铁参数改变，氧化损伤和衰老表型的发作，在神经元中尤为严重。 在这种自发衰老模型中，NF细胞存活受损，并因铁死亡而死亡。 

21.Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）是X连锁的白质营养不良，由蛋白质脂蛋白1（PLP1）的突变引起，该蛋白编码一种主要的髓磷脂蛋白，导致严重的发育延迟和早期致死性。 先前的工作表明未折叠的蛋白反应（UPR）和内质网（ER）应激途径的参与，但不良的PLP1基因型-表型关联提示其他致病机制。 使用诱导性多能干细胞（iPSC）和基因校正，我们显示患者来源的少突胶质细胞可以发展到髓鞘形成前期，但随后会死亡。 突变的少突胶质细胞显示了铁死亡的关键特征，包括脂质过氧化，异常的铁代谢和对游离铁的超敏反应。 铁螯合可挽救突变体少突胶质细胞的体外凋亡，存活和分化，并在体内进行移植后。 最后，用小分子铁螯合剂去铁酮全身性治疗Plp1突变体吉米小鼠，减少少突胶质细胞凋亡并启动髓磷脂形成。

22.信号传导途径与代谢之间的相互作用对组织生长至关重要。 然而，它仍然知之甚少。 在这里，我们研究了调节铁代谢对果蝇假想盘生长的影响。 我们发现降低幼虫翅片中铁蛋白重链的水平会导致严重的生长缺陷，而轻链耗竭只会导致较小的缺陷。 重链的突变细胞克隆缺乏与微小突变细胞竞争的能力。 活性氧（ROS）积累在重链水平降低的机翼盘中，导致严重的线粒体缺陷和铁死亡。 防止ROS积累可以缓解某些生长缺陷。

23.尽管塑料纳米颗粒已经对它们对健康的潜在影响引起了广泛关注，但我们对它们的生物学效应的理解仍然十分有限。 在这里，我们首次证明了羧基修饰的聚苯乙烯纳米粒子（CPS）可以有效抑制铁死亡，这是由于转录因子EB（TFEB）核移位触发的细胞ROS降低所致。 在这个过程中，CPS首先通过巨胞饮作用进入细胞，然后将含有CPS的巨胞体与溶酶体融合，并以依赖方式在液泡型H-ATPase（V-ATPase）和水通道蛋白（AQPs）中扩展为异常的溶酶体样大液泡。 在体外和体内均检测到这些大液泡，这是溶酶体应激的迹象。 溶酶体应激诱导哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）失活，从而导致TFEB的核易位。 然后，TFEB依赖的溶酶体蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）的表达增强，最终导致ROS降低和铁死亡的抑制。 Erastin触发了TFEB增强的铁死亡的基因敲除，并取消了CPS对ROS和铁死亡的作用。 总之，我们的结果揭示了一种新的机制，其中CPS以TFEB依赖的方式降低了ROS，并抑制了铁死亡。本文属于应用研究

24.基于活性氧（ROS）的抗癌治疗方法在很大程度上取决于特定的肿瘤微环境，例如酸度和过量的过氧化氢（H2O2）。 在这项工作中，成功地构建了一种对酸敏感的纳米热敏剂（FePt @ MnO）@ DSPE-PEG5000-FA（FMDF NPs），用于癌症的MR成像引导性铁死亡化学动力学治疗（FCDT）。 FMDF NPs可以特异性靶向叶酸（FA）受体阳性的肿瘤细胞（HeLa等），并通过Fenton反应，通过快速释放活性Fe2来催化细胞内H2O2进入ROS，从而有效诱导铁死亡。 另一方面，Mn2也可能由于酸性而释放，并进一步与GSH协同作用以增强纵向-横向弛豫性（T1 / T2加权MR成像），这显然可以增强实体瘤与周围组织之间的对比区别以准确实时地监视肿瘤位置。 此外，体内抗癌研究表明，使用FMDF NP治疗后，实体瘤模型的生长可以得到显着抑制，而对其他主要器官没有明显的损害。 本文属于铁死亡的应用研究

25.肿瘤学的挑战是将免疫疗法与包括放射疗法在内的传统方式合理而有效地整合。 在这里，我们证明放射疗法可诱导肿瘤细胞铁死亡。 Ferroptosis激动剂会增强，而Ferroptosis拮抗剂会限制肿瘤模型中的放射治疗功效。 免疫疗法通过促进肿瘤细胞铁死亡使肿瘤对放射疗法敏感。 从机制上讲，源自免疫疗法激活的CD8 T细胞和放射疗法激活的ATM的IFNγ独立但协同作用地抑制SLC7A11（一种谷氨酸-胱氨酸抗转运蛋白xc-的单位），从而减少了胱氨酸的摄取，增强了肿瘤脂质氧化和铁死亡，并改善了肿瘤控制。 因此，ferroptosis是一种未知的机制，是开发有效的组合癌症疗法的重点。 

26.Ferroptosis是由脂质过氧化（LPO）积累引起的铁依赖性细胞死亡，LPO是癌症治疗的新策略。 现有的铁氧疗法疗法纳米装置通常具有低效率和副作用。 因此，我们开发了一种基于黑洞猝灭（BHQ）的荧光关闭式纳米光敏剂复合物组件（CSO-BHQ-IR780-Hex / MIONPs / Sor）。 CSO连接的BHQ-IR780-Hex和负载的磁性氧化铁纳米颗粒（MIONP）和索拉非尼（Sor）形成了非常简洁的功能化递送系统。 GSO攻击将CSO-BHQ-IR780-Hex拆解并释放了IR780-Hex，MIONP和索拉非尼。 IR780-Hex锚定于线粒体膜，这将有助于提高光敏剂的效率。 当对CSO-BHQ-IR780-Hex / MIONPs / Sor处理的细胞进行近红外照射时，铁供应增加，xCT / GSH / GPX-4系统被触发，大量LPO爆炸。 丙二醛测试显示，经过复杂组装处理的细胞中的LPO具有爆炸性，与对照相比增加了约18倍。 用IR780-Hex光敏剂监测颗粒的积累过程，该光敏剂通过体内纳米装置的磁性显示出优异的肿瘤靶向能力。 有趣的是，与对照组相比，索拉非尼在纳米装置中的半衰期增加了约26倍。 重要的是，复杂的装配有效地抑制了乳腺肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长。 本文也属于铁死亡的应用研究。

27.本研究构建了索拉非尼（CSO-SS-Cy7-Hex / SPION / Srfn）的线粒体膜锚定氧化/还原反应和Fenton反应促进型磁性纳米光敏剂复合物自组装体，从而克服了耐治疗性癌症状态。 使用乳腺癌细胞进行了体外和体内实验，以研究复杂自组装体的抗肿瘤功效。纳米装置通过增强通透性和保留效应（EPR）的磁性靶向富集了肿瘤部位，在高水平ROS和GSH在FT细胞中被氧化还原反应分解。 超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPION）在溶酶体的酸性环境中释放Fe2和Fe3，NIR光敏剂Cy7-Hex锚定于线粒体膜，结合索拉非尼（Srfn）导致LPO破裂，累积治疗约18倍组在乳腺癌细胞中。 体内药效学测试结果表明，这种具有小粒径和高细胞毒性的纳米装置可增加Srfn循环并缩短上皮癌的治疗时间。本文也属于铁死亡的应用研究，特别是抗药性肿瘤的治疗方面，高度提示对于耐药的肿瘤促铁死亡可能是可选择的治疗手段。、

28.在这里，我们证明了metadherin（MTDH）赋予抗治疗的间充质-高细胞状态，并增强了对铁死亡诱导剂的敏感性。 从机理上讲，MTDH在信使RNA和蛋白水平上均抑制GPx4以及溶质载体家族3成员2（SLC3A2，系统Xc-异二聚体伴侣）。 我们的代谢组学研究表明，MTDH减少了细胞内半胱氨酸的含量，但增加了谷氨酸的水平，最终降低了谷胱甘肽的水平，并为易患ferroptosis奠定了基础。 最后，当我们在体外和体内组合各种肥大病诱导剂时，我们观察到了增强的抗肿瘤作用。 MTDH的水平与受精作用有关。本文发现了一个铁死亡诱导剂 

29.MitoNEET是一种线粒体外膜蛋白，对于感知和调节铁和活性氧（ROS）的稳态至关重要。 它是多种人类疾病（包括糖尿病，癌症，神经退行性疾病和帕金森氏病）的关键角色。 在健康细胞中，mitoNEET从线粒体中吸收簇并将其转移到受体蛋白中，这一过程可能会因药物或疾病而改变。 在这里，我们报告mitoNEET调节线粒体外膜（OMM）蛋白电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）。 VDAC1是线粒体与细胞质之间相互作用的关键因素。 VDAC蛋白的功能是调节代谢物，离子，ROS和脂肪酸的转运，并起调节剂的作用，在细胞质和线粒体之间转运代谢物和离子。 我们发现当mitoNEET被氧化时，氧化还原敏感的[2Fe-2S]簇蛋白mitoNEET门VDAC1。 VDAC抑制剂4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonate（DIDS）的添加可防止mitoNEET体外结合和mitoNEET依赖的线粒体铁原位累积。 我们发现DIDS抑制剂不会改变MitoNEET的氧化还原状态。 本文关联了铁死亡与线粒体功能。

30.双氢青蒿素（DHA）已被证明可通过铁依赖性活性氧（ROS）的产生发挥抗癌活性，这与铁减少症（一种新的细胞死亡形式）相似。 但是，DHA是否会引起神经胶质瘤细胞的肥大化以及潜在的调节机制尚不清楚。DHA诱导了胶质瘤细胞的铁死亡，其特征是铁依赖性细胞死亡并伴有ROS生成和脂质过氧化。 但是，DHA治疗通过增加热休克蛋白家族A（Hsp70）成员5（HSPA5）的表达同时激活了铁死亡的反馈途径。 从机制上讲，DHA在神经胶质瘤细胞中引起内质网（ER）应激，从而通过蛋白激酶R样ER激酶（PERK）上调的激活转录因子4（ATF4）诱导HSPA5表达。 随后的HSPA5上调增加了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达和活性，后者中和了DHA诱导的脂质过氧化作用，从而保护了神经胶质瘤细胞免于铁死亡。 使用siRNA或小分子抑制PERK-ATF4-HSPA5-GPX4途径会通过增加体内和体外的铁死亡作用而增加胶质瘤细胞对DHA的敏感性。祖国传统药物的魅力。

31.耐药性持续癌细胞（PCC）在抗癌药物的多药耐药性（MDR）的发展中起重要作用。 这是由于PCC形成和上皮 - 间质转化（EMT）之间的紧密联系，以及PCC的数量较少。 此外，由于这些细胞中固有的高MDR活性，传统细胞毒性剂去除PCC很差。 作为一种新的程序性细胞死亡途径，ferroptosis通过操纵细胞内氧化还原体内平衡显示出在EMT状态下消除细胞的高效力。 这项工作的目的是利用触发的ferroptotic聚合物胶束在体外和体内去除PCC和MDR逆转。 胶束由花生四烯酸偶联的两亲共聚物制成，其能够在肿瘤微环境中自由基引发时快速释放货物。 一种有效的铁转化诱导剂，RSL3被包封在胶束中以靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。 在模型抗性人卵巢腺癌细胞中，由于ferroptotic机制，RSL3胶束比可激活的对照胶束毒性高30倍。 脂质过氧化诱导的细胞内谷胱甘肽水平降低也作出贡献，这增强了RSL3对于诱导铁蛋白的效力并使得载药胶束全部活化。 作为PCC群体的指标，与对照相比，铁蛋白胶束的CD133和醛脱氢酶（ALDH）生物标志物的水平显着更低。 通过体外软琼脂集落形成测定证明了铁蛋白胶束对PCC还原的效力。 在PCC生物标志物，肿瘤生长抑制，小鼠存活和GPX4抑制方面，在携带肿瘤的裸鼠中进一步证实了触发胶束的体内抗肿瘤功效。本文属于铁死亡的应用研究，特别是对于药物抗性肿瘤方面。

32.能量代谢的重编程被认为是癌症的主要特征之一。 靶向糖酵解以改变异常葡萄糖代谢和恢复氧化磷酸化的治疗剂的开发已经作为癌症治疗的有效方法出现。 通过这种方式，我们开发了一种缀合物AlbA-DCA，它可以诱导细胞内ROS显着增加，并减轻TME中乳酸的积累。 同时，AlbA-DCA选择性杀死癌细胞并表现出优异的协同作用。 机制研究证实，AlbA-DCA可以诱导细胞凋亡和铁死亡。 我们还证实，AlbA-DCA可以通过消除M2-TAM从而抑制雌性BALB / c小鼠双4T1肿瘤模型中的原发性肿瘤和远端肿瘤的进展来重塑肿瘤免疫抑制微环境。本文介绍了一种天然铁死亡促进剂，并且还关联了免疫表型。

33.尽管最近取得了进展，但肾细胞癌（RCC）的不良预后表明需要新的治疗方法。 Ferroptosis是一种受调节的细胞死亡，可能对RCC具有治疗潜力; 然而，关于铁死亡易感性的决定因素仍然未知。 我们发现ferroptosis易感性受细胞密度和融合度的影响很大。 由于细胞密度调节Hippo-YAP / TAZ途径，我们研究了Hippo途径效应子在ferroptosis中的作用。 TAZ在RCC中大量表达并经历密度依赖性核或细胞质易位。 TAZ去除赋予了耐铁死亡特性，而TAZS89A的过表达使细胞对ferroptosis敏感。 此外，TAZ调节上皮细胞膜蛋白1（EMP1）的表达，进而诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4（NOX4）的表达，这是一种富含肾脏的活性氧（ROS）生成酶。对于ferroptosis至关重要。 这些发现揭示了细胞密度调节的ferroptosis是由TAZ通过调节EMP1-NOX4介导的，表明其对RCC和其他TAZ活化肿瘤的治疗潜力。本文说明了铁死亡与细胞密度的关系。

34.缺氧和酸度为癌细胞中的进化压力和增殖提供了微环境选择。 碳酸酐酶（CAs）是存在于所有生命王国中的金属酶的超家族，平衡了CO2，碳酸氢盐和H之间的反应。 CA9是一种与膜相关的α-CA，已成为各种癌症的药物靶点。 虽然铁不仅对于癌细胞而且对于地球上的所有生命都是必不可少的，但对于缺氧，铁代谢，细胞外酸度和氧化还原调节之间的关联知之甚少。 恶性间皮瘤（MM）是一种预后不良的侵袭性肿瘤，是一种有趣的模型，因为石棉相关的发病机制包括致癌过程中过量的铁环境。 对大鼠石棉诱导的MM模型的再分析揭示了高CA9表达与存活之间的反向关联。 在这里，我们使用人类MM从铁代谢的角度来识别围绕CA9的分子事件。 MM细胞中CA9表达显着高于MeT-5A间皮细胞，其在低氧（1％O2）下随着催化Fe（II）的增加而进一步扩增。 抑制剂（S4和U104）对CA9的抑制降低了MM细胞的活力和迁移，伴随着TFRC，IREB1 / 2和FPN1（SLC40A1）的过表达以及FTH / FTL的下调。 这种表达模式类似于相同细胞中的erastin诱导的ferroptosis。 此外，我们观察到线粒体裂变和增强的自噬，CA9抑制后线粒体和溶酶体中的催化Fe（II）增加，伴随着过氧化物，线粒体O2-和脂质过氧化增加。 去铁胺，ferrostatin-1和Z-VAD-FMK显着抑制了最终的细胞死亡，表明细胞凋亡和细胞凋亡的混合细胞死亡。本文也介绍了铁死亡与线粒体功能及自噬

35.巨自噬（以下称为自噬）涉及溶酶体降解途径，并且在促进应激期间的细胞存活或细胞死亡中起依赖性作用; 自噬过度或受损涉及各种类型的细胞死亡。 特别是，脂质过氧化相关的铁死亡最近被认为是一种自噬依赖性细胞死亡，但所涉及的机制仍然很大程度上不明确。 我们最近的研究结果表明，时钟吞噬，即生物钟调节剂ARNTL / BMAL1的选择性自噬降解，促进体外和体内的癌细胞铁死亡。 在机制上，货物受体SQSTM1 / p62负责ARNTL响应2型铁死亡诱导剂（例如RSL3和FIN56）的自噬降解，但不负责1型铁死亡诱导剂（例如，莫斯汀，柳氮磺胺吡啶和索拉非尼）。 因此，时钟吞噬介导的ARNTL降解通过阻断HIF1A依赖性脂肪酸摄取和脂质储存来促进脂质过氧化和随后的细胞凋亡。 本文关联了铁死亡与自噬调节。

36.过度表达的肌肌醇加氧酶（MIOX）是一种近端肾小管酶，在急性肾损伤（AKI）中会加剧细胞氧化还原损伤。 Ferroptosis是与脂质氢过氧化有关的新名词，在AKI的发病机理中起着至关重要的作用。 MIOX是否通过加速顺铂诱导的AKI中的铁死亡来加剧肾小管损害尚不清楚。 顺铂处理的HK-2细胞表现出明显的细胞死亡，可通过促铁基化抑制剂减少。 此外，还观察到各种铁死亡代谢的变化，包括脂质氢过氧化，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，NADPH和降低的谷胱甘肽（GSH）水平以及铁蛋白吞噬。 MIOX的过表达加剧了这些扰动，而MIOX的敲低则改善了这些扰动。 同样，用顺铂治疗的CD1小鼠表现出肾小管损伤和肾脏生理参数异常，这可通过Ferrostatin-1（一种肥大症抑制剂）缓解。 为了研究MIOX与肥大症的相关性，对WT小鼠，过度表达MIOX的转基因（MIOX-Tg）小鼠和MIOX-KO小鼠进行了顺铂处理。 与顺铂治疗的WT小鼠相比，顺铂治疗的MIOX-Tg小鼠在铁死亡代谢中具有更严重的肾脏病理变化，在顺铂治疗的MIOX-KO小鼠中最小。本文介绍了一种生理性铁死亡调节剂。

37.神经红蛋白是一种血红素蛋白，其水平升高可提供针对淀粉样蛋白病和出血性损伤的神经保护作用。 这些细胞应激物涉及促进铁死亡 - 铁依赖性，脂质过氧化物增加形式的细胞死亡。 因此，我们质疑神经红蛋白是否可以抑制开始发生铁死亡。 我们检测到人类神经红蛋白（hNgb）-EGFP表达的SH-SY5Y细胞对诱导的细胞凋亡具有显着更强的抗性，确定细胞死亡率降低0.68倍。 为了阐明潜在的途径，本研究在生理和铁转化条件下用Co-IP-MS / MS方法研究了hNgb-蛋白质相互作用。 hNgb在无应激条件下与细胞铁代谢的蛋白质（例如，RPL15和PCBP3）结合，并且在铁素体应激下显示出对细胞死亡相关蛋白（例如HNRNPA3，FAM120A和ABRAXAS2）的升高的结合比率。 我们的数据还揭示了hNgb与长寿相关异二聚体XRCC5 / XRCC6之间的组成型相互作用。 使用Ingenuity Pathway Analysis解析hNgb及其结合配偶体在细胞过程中的参与，导致hNgb在泛素化途径，mTOR信号传导，14-3-3介导的信号传导和糖酵解级联中的整合。 我们还发现了与运动神经病变之前未知的强烈联系。

38.PM2.5正在成为一个全球性的环境问题，它严重危害公众健康，从而在这十年中逐渐引起公众的注意。 作为PM2.5的脆弱靶标，内皮细胞损伤的潜在机制仍然模糊不清。 根据之前的微阵列数据和信号通路分析，在PM2.5暴露后，提出了当前研究中称为ferroptosis的新形式的细胞死亡。 为了验证ferroptosis在PM2.5诱导的内皮损伤中的重要作用，并进一步了解其潜在的机制，分别检测细胞内铁含量，ROS释放和脂质过氧化以及ferroptosis的生物标志物。 结果，颗粒的摄取增加了细胞铁含量和ROS产生。 同时，GSH耗竭，GSH-Px和NADPH的减少在PM2.5诱导的内皮细胞发育过程中起重要作用。 此外，TFRC，FTL和FTH1的表达显着改变暗示铁摄取和储存的功能障碍是铁蛋白沉积症的主要诱导物。 重要的是，上述指标可以通过脂质过氧化抑制剂ferrostatin-1和铁螯合剂去铁胺甲磺酸盐部分拯救，其介导的抗脂肪细胞活性主要取决于抗氧化活性和铁代谢的恢复。真是理论不够，环境来凑。

39.Ferroptotic细胞死亡由细胞接触和Hippo途径成员介导，包括NF2和YAP。

40.氯代[N，N'-二水杨基-1,2-苯二胺]铁（III）配合物产生基于脂质的ROS，并诱导白血病和神经母细胞瘤细胞系中的铁死亡。 通过作用于1,2-苯二胺部分的取代基进行简单的修饰，就可以调节铁死亡的程度。 在HL-60细胞中，未取代仅引起铁死亡。 例如，一个4-F取代基将作用方式转移到了铁死亡和坏死病上，而类似的氯化衍生物只发生了坏死。 值得注意的是，NB1神经母细胞瘤细胞中的细胞死亡完全是由铁死亡引起的，与所用的取代基无关。 该效果高于治疗性应用药物顺铂的效果。本文属于铁死亡的应用研究

41.Ferroptosis是铁依赖的细胞死亡途径，可以消除某些对凋亡不敏感的癌细胞。 引起铁死亡的分子是特制的脂质过氧化物，其在低氧实体瘤和缺乏肿瘤选择性方面的功效受到损害。 已经证明，药理学浓度的抗坏血酸（Asc）只能通过在肿瘤细胞外液中积累过氧化氢（H2O2）来选择性杀死癌细胞。 据推测，Asc诱导的肿瘤中H2O2的选择性富集结合Fe3的代码传递可以通过增加肿瘤部位的羟基自由基和氧的水平分别缓解过氧化的起始和扩散，从而同时解决上述两个问题。 这项工作的目的是使Asc与脂质包覆的磷酸钙（CaP）杂化纳米载体协同作用，该载体可同时加载极性Fe3和非极性RSL3，这是一种具有抑制脂质过氧化物修复酶（GPX4）作用的促发作用诱导剂。 杂化纳米载体在酸性条件（pH 5.0）下显示出加速的货物释放。 在缺氧条件下，组合方法（Asc加纳米载体）可显着提高羟自由基，脂质过氧化物和谷胱甘肽耗竭的水平，并伴有4-T1细胞的强大细胞毒性（IC50 = 1.2±0.2μM）。 在具有4 T1肿瘤的异种移植小鼠模型中，静脉内纳米载体递送加上腹膜内Asc给药在抑制肿瘤方面产生了优异的抗肿瘤性能，但并未对健康器官产生补充不良影响。 本文属于铁死亡的应用研究。

42.Ferroptosis是由铁依赖性脂质过氧化作用驱动的非凋亡调节细胞死亡的一种形式。 自噬涉及溶酶体降解途径，其可以促进或阻止细胞死亡。 高水平的自噬与ferroptosis有关，但支撑这种关系的机制在很大程度上是难以捉摸的。 我们描述了自噬对人癌细胞系和小鼠肿瘤模型中的ferroptosis的贡献。 我们表明，Clockophagy，通过自噬选择性降解核心生物钟蛋白ARNTL，对于ferroptosis是至关重要的。 我们将SQSTM1鉴定为负责自噬ARNTL降解的载体受体。 ARNTL通过抑制Egln2的转录来抑制ferroptosis，从而激活prosurvival转录因子HIF1A。 阻断ARNTL降解或抑制EGLN2活化的遗传或药理学干预减少，而去稳定HIF1A促进了铁蛋白肿瘤细胞死亡。本文关联了铁死亡与自噬。

43.雌激素受体阳性（ER）乳腺癌治疗面临着雌激素受体异质性和内分泌治疗耐药性的挑战。 选择性攻击谷胱甘肽（GSH）的生物合成是ER乳腺癌的代谢脆弱性，可以通过阻止氧化应激障碍驱动的肿瘤细胞增殖来绕过常规治疗的局限性。 在此，我们开发了以阿霉素（DOX）为化学治疗剂，氯化铁（FeCl3）为铁死亡诱导剂和单宁酸（TA）作为超氧化物歧化酶（SOD）类反应活化剂的药物-有机物-无机自组装纳米系统（DFTA）。在细胞内级联中用于ER乳腺癌的联合治疗。 DFTA的粒径为106.4±0.7 nm，具有扁平的不规则纳米网状形状，并且在组装过程中产生了主要的光热效应。 DFTA释放的药物可以通过光热激发有效触发。 ELISA分析表明，DFTA激光组通过活性氧（ROS）产生的细胞内氧化应激级联扩增和光热疗法（PT）介导的ROS产生，显着降低了细胞内GSH水平。 此外，体内抗肿瘤效率评估表明，即使铁和DOX的剂量分别减少了约9倍和1.5倍，DFTA激光的抑瘤率仍高达93.38％。本文属于铁死亡的应用研究。

44.Ferroptosis是由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化作用驱动的细胞死亡过程，与缺血性器官损伤和癌症等疾病有关[1,2]。 谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种中枢调节剂，通过中和脂质过氧化物来保护细胞，脂质过氧化物是细胞代谢的副产物。 直接抑制GPX4，或通过耗尽其底物谷胱甘肽或谷胱甘肽（如半胱氨酸）的构建块而间接抑制，可引发ferroptosis。 Ferroptosis有助于几种肿瘤抑制因子如p53，BAP1和富马酸酶4-7的抗肿瘤功能。 与直觉相反，间充质癌细胞 - 易于转移，并且通常对各种治疗具有抗性 - 对于铁上亢非常敏感。 在这里，我们表明，铁死亡可以通过钙粘蛋白介导的细胞间相互作用非细胞自主调节。 在上皮细胞中，由E-钙粘蛋白介导的这种相互作用通过激活细胞内NF2（也称为merlin）和Hippo信号传导途径来抑制ferroptosis。 拮抗该信号轴允许原癌基因转录共激活因子YAP通过上调几种铁死亡调节剂（包括ACSL4和TFRC）来促进铁死亡。 这一发现提供了对具有间充质或转移性质的癌细胞对ferroptosis高度敏感的观察结果的机制见解8。 值得注意的是，类似的机制也调节一些非上皮细胞中的铁死亡。 最后，肿瘤抑制因子NF2的遗传失活是间皮瘤10,11中常见的致瘤事件，使得癌细胞在恶性间皮瘤的原位小鼠模型中对铁死亡更敏感。 我们的研究结果证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用，并且还表明NF2-YAP信号传导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来诱导铁死亡治疗的反应性。

45.Ferroptosis是由磷脂过氧化介导的与游离铁介导的Fenton反应相关的受调节细胞死亡（RCD）的坏死形式。 导致过度氧化应激的铁稳态中断已经涉及慢性阻塞性肺病（COPD）的发病机理。 在这里，我们证明了ferroptosis参与COPD发病机制。 我们的体内和体外模型显示不稳定的铁积累和增强的脂质过氧化，伴随着在香烟烟雾（CS）暴露期间的非凋亡性细胞死亡，其受到GPx4活性的负调节。 除了GPx4敲低之外，用去铁胺和ferrostatin-1处理，阐明了在CS处理的肺上皮细胞中的ferroptosis的作用。 NCOA4介导的铁蛋白选择性自噬（铁蛋白噬菌）在铁蛋白降解期间响应CS处理而启动。 

46. 鉴于脂质代谢在铁死亡中的重要性以及脂质在卵巢癌中的关键作用，我们研究了硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1，SCD）对铁死亡的贡献，该酶催化单链不饱和脂肪酸合成中的限速步骤卵巢癌细胞。 SCD1在卵巢癌组织，细胞系和卵巢癌干细胞的遗传模型中高表达。 抑制SCD1诱导脂质氧化和细胞死亡。 相反，过度表达SCD或外源给予其C16：1和C18：1产物棕榈油酸或油酸酯可保护细胞免于死亡。 抑制SCD1会引起铁死亡和细胞凋亡。 抑制SCD1会降低CoQ10（一种内源性膜抗氧化剂，其消耗与铁死亡有关），同时减少膜磷脂中的不饱和脂肪酰基链并增加长链饱和神经酰胺，这些改变以前与细胞凋亡有关。 同时触发两个死亡途径表明，SCD1抑制可能是抗肿瘤治疗的有效组成部分，因为克服细胞死亡的这种双重机制可能对耐药性的出现构成重大障碍。

47.Ferroptosis是一种受调节的细胞死亡形式，涉及磷脂的致死性过氧化（Hirschhorn和Stockwell，2019）。 最近的研究结果表明，ferroptosis介导CD8 T细胞分泌的干扰素γ对免疫检查点阻断的肿瘤抑制活性，提示免疫系统可能部分通过ferroptosis起作用以预防肿瘤发生,本文关联了铁死亡与免疫。

48.组蛋白H2B在赖氨酸120（H2Bub1）上的单泛素化是通常与转录激活相关的表观遗传标记，但H2Bub1的全局功能仍然知之甚少。 Ferroptosis是一种非凋亡性细胞死亡，其特征在于脂质氢过氧化物的铁依赖性过量产生，其可被溶质载体家族成员11（SLC7A11 / xCT）（胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白的组分）的抗氧化活性所抑制。 。 核事件是否参与了对ferroptosis的调控，这在很大程度上是未知的。 在这里，我们显示在erastin诱导的ferroptosis期间H2Bub1的水平降低，并且H2Bub1的丧失增加细胞对ferroptosis的敏感性。 H2Bub1表观遗传激活SLC7A11的表达。 此外，我们显示肿瘤抑制因子p53通过促进去泛素化酶USP7的核转位而独立于p53的转录因子活性负调节H2Bub1水平。 此外，我们的研究表明p53降低了SLC7A11基因调控区域的H2Bub1占据，并抑制了在erastin处理期间SLC7A11的表达。

49.光动力疗法（PDT）的无创性使得能够保护癌症患者的器官功能。 然而，PDT受到由高细胞内氧（O 2）消耗和扭曲的肿瘤血管引起的肿瘤微环境（TME）中的缺氧的阻碍。 因此，增加TME中的氧气产生将是用于增强PDT的有前景的方法。 在此，我们基于细胞膜上垂的生化特征提出了促进细胞增生的PDT的概念，其通过产生活性氧（ROS）并通过芬顿反应可持续地供应O2而显着提高了PDT效力。 与基于有限浓度的过氧化氢（H2O2）分解增加O2的传统策略相反，我们的方法可以通过Fenton反应维持H2O2和O2的浓度。发现SLC7A11表达在OTSCC中上调，OTSCC是铁蛋白沉积介导的OTSCC治疗的潜在靶标。 Ce6-莫斯汀纳米颗粒对正常组织表现出低细胞毒性。 更重要的是，过度积累的细胞内ROS，增加的O2浓度和抑制SLC7A11表达导致对CAL-27细胞的毒性增强以及在照射后对异种移植肿瘤小鼠模型具有令人满意的抗肿瘤效果。本文属于铁死亡的应用研究。

50.肠道中过量的口服铁通常会通过Fenton和Haber-Weiss反应产生活性氧，因此会触发氧化应激。 程序上出现脂质过氧化，经常诱发铁死亡，凋亡和坏死，随后发生线粒体损伤，内质网功能障碍甚至细胞死亡。 结果，肠上皮细胞被破坏，导致肠机械屏障不完整。 同时，补铁会改变肠道微生物的组成和代谢过程，并可能加剧肠道炎症。 原则上，Fe2与口服铁补充剂的解离越容易，肠道炎症就会越严重。 幸运的是，已经开发出一些干预措施来减轻这些副作用。 例如，一些抗氧化剂例如VE和阿魏酸已被用于防止自由基的形成或中和所形成的自由基。 此外，已经成功制备了一些具有缓慢释放Fe2能力的新铁补充剂，例如柠檬酸亚铁脂质体和EDTA铁钠。 为了恢复肠道的微生态平衡，已开发了益生菌和益生元，细菌聚生体移植和粪便微生物群移植。本文介绍了补铁与肠道微生态的关系。

51.Ferroptosis和自噬是细胞死亡调节的两种形式，在癌症治疗中发挥重要作用。 然而，关于ferroptosis和自噬在癌症治疗中的治疗效果的组合知之甚少。 在这项研究中，我们构建了一种新的无载体纳米药物，称为纳米粒子铁蛋白结合的erastin和雷帕霉素（NFER）。 通过乳化技术制备NFER纳米药物; 它的平均尺寸为78.8nm，zeta电位为-25.9±3.3mV。 可以获得可控的药物包封效率和NFER中的负载率。 该纳米药物在水和PBS中均显示出高稳定性数天。 释放研究表明雷帕霉素和erastin分别在24小时和36小时后达到平衡; 两者释放百分比的最大值均超过30％。 体外研究表明，NFER通过下调谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）和脂质过氧化物积累显示出强大的诱导铁死亡的能力。 雷帕霉素在NFER诱导的自噬过程也在加强铁死亡中起重要作用。 在癌细胞和正常细胞中验证了NFER的选择性癌细胞杀伤能力。 通过几种ferroptosis和自噬抑制剂证实了ferroptosis诱导的细胞毒性。 此外，NFER纳米药物在4T1肿瘤切除模型中显示出对肿瘤复发的改善控制。 本文是铁死亡的应用研究。

52.非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种代谢性肝病，从单纯的脂肪变性发展到炎症和纤维化的疾病状态。 以前的研究表明，基于几种小鼠模型，细胞凋亡和坏死性凋亡可能有助于NASH的发病机制。 然而，简单脂肪变性转变为脂肪性肝炎的机制尚不清楚，因为很难确定这种细胞死亡何时何地开始在NASH的病理生理过程中发生。 在本研究中，我们的目的是研究哪种类型的细胞死亡起着引发脂肪肝炎症的作用。 通过建立区分肝脏细胞凋亡和坏死的简单方法，我们发现在胆碱缺乏的乙硫氨酸补充（CDE）饮食模型中，在脂肪性肝炎发病时细胞凋亡之前发生坏死。 为了进一步研究在最初的坏死细胞死亡中涉及何种类型的坏死，我们通过在CDE饮食模型中对野生型小鼠施用抑制剂来检查坏死性凋亡和铁死亡抑制的作用。 此外，使用混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）敲除小鼠评估坏死性凋亡，其缺乏坏死性凋亡的终末执行者。 因此，坏死性凋亡抑制不能阻止坏死细胞死亡的发生，而ferroptosis抑制几乎完全保护肝细胞免于死亡，并抑制随后的免疫细胞浸润和炎症反应。 此外，参与营养凋亡途径的氧化磷脂酰乙醇胺的量在CDE饮食喂养的小鼠的肝脏样品中增加。 

53.尽管化学抗药性仍然是治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的主要挑战，但利用氧化应激可能会提供新的治疗线索。 在这里，我们探索了靶向胱氨酸/谷氨酸交换子（SLC7A11 / xCT）的潜力，这有助于维持细胞内谷胱甘肽（GSH）。 在两个PDAC细胞系MiaPaCa-2和Capan-2中实现了通过CRISPR-Cas9对xCT的基因组破坏，并在N-乙酰半胱氨酸存在的情况下培养了xCT-KO克隆。 尽管已鉴定出几种半胱氨酸/半胱氨酸转运蛋白，但我们的发现表明，在体外，xCT在细胞内半胱氨酸平衡和GSH生物合成中起主要作用。 结果，两种xCT-KO细胞系均显示出氨基酸应激，并激活了GCN2，随后诱导了ATF4，抑制了mTORC1，抑制了增殖，并导致了细胞死亡。 肿瘤异种移植物的生长被延迟但在xCT-KO细胞中没有被抑制，这表明xCT的关键作用以及体内半胱氨酸稳态的其他机制的存在。 此外，xCT-KO细胞中细胞内GSH的快速消耗导致脂质过氧化物的积累和细胞肿胀。 维生素E或铁螯合阻止了肥大细胞死亡的这两个标志。 最后，低浓度的Eaststin表型化的xCT-KO对xCT的体外药理抑制作用增强了吉西他滨和顺铂在PDAC细胞系中的细胞毒性作用。 

54.本文是COMMENT，说明了铁死亡与免疫的关系。研究表明，称为ferroptosis的细胞死亡机制可提高检查点抑制剂的有效性。 这项工作表明，CD8 T细胞通过释放IFNγ引发癌细胞的铁死亡，然后干扰氨基酸胱氨酸的摄取。 在具有卵巢肿瘤的小鼠中的进一步实验证实T细胞可以在体内诱导铁死亡。

55.外源性FeIII可用于癌症磁共振（MR）成像，并可用于通过ferroptosis途径或光热消融进行癌症治疗。 为了实现这一点，将FeIII有效且准确地递送至癌性部位是关键的，需要平衡肿瘤组织和正常组织中Fe3的释放动力学。 描述了一种纳米探针，其由作为核的上转换发光（UCL）纳米颗粒和作为壳的配位不饱和的含Fe3的Fe3 /没食子酸复合物组成。 由于引入了不饱和配位结构，纳米探针中的FeIII可以仅响应于弱酸性pH而在肿瘤微环境中释放。 多个UCL用于定量可视化体内Fe 3的释放，而释放产物用作光热剂。 该纳米探针显示出无配体的肿瘤靶向能力，可激活的MR成像性能以及对体内肿瘤的有效治疗效果。本文介绍了铁死亡的应用研究。

56.这不是看过了吗，一模一样的文章。

57.Ferroptosis是代谢紊乱的结果，与肝癌密切相关。 然而，肝癌中细胞凋亡的精细调节机制尚不清楚。 在这里，我们确定了两类基因：ferroptosis上调因子（FUF）和ferroptosis下调因子（FDF），通过影响GSH的合成刺激和抑制ferroptosis。 此外，FUF由一种转录因子HIC1控制，而FDF由另一种转录因子HNF4A控制。 ferroptosis的发生可能取决于组蛋白乙酰转移酶KAT2B。 在刺激ferroptosis后，KAT2B的解离阻止HNF4A与FDF启动子结合。 这种效应发生在将KAT2B募集到FUF启动子之前，这促进HIC1与转录FUF的结合。 临床上，HIC1和HNF4A相反地与肝癌中的肿瘤阶段相关。 HIC1较低和HNF4A较高的患者预后较差。 破坏HIC1和HNF4A之间的平衡可能有助于治疗肝癌。

58.天然产物的化学多样化为产生立体化学丰富且结构多样化的小分子提供了稳健且通用的方法。 所得化合物具有与大多数筛选收集物中不同的物理化学性质，因此是生物发现的极好来源。 在此，我们将二萜天然产物截短侧耳素用于反应序列，其重点在于在很少的合成步骤中产生环系统多样性。 这项努力产生了一系列具有先前未报道的环系统的化合物，提供了一组新颖的结构多样且高度复杂的化合物，适用于各种不同环境的筛选。 生物学评估鉴定出新型化合物ferroptocide，一种快速且稳健地诱导癌细胞铁死亡的小分子。 靶识别工作和CRISPR敲除研究表明，ferroptocide是硫氧蛋白的抑制剂，硫氧蛋白是细胞中抗氧化系统的关键组分。 Ferroptocide在乳腺癌小鼠模型中正向调节免疫系统，并将成为研究促铁蛋白原剂治疗癌症的有效工具。本文介绍一种忒死亡的诱导剂。

59.Ca2激活的Cl-通道（TMEM16A; ANO1）支持细胞增殖和癌症生长。 TMEM16A的表达在不同类型的恶性肿瘤中强烈增强。 相反，TMEM16F（ANO6）作为Ca2活化的氯离子/非选择性离子通道起作用并扰乱膜磷脂以暴露细胞表面的磷脂酰丝氨酸。 通过激活非选择性离子电流诱导的磷脂扰乱和细胞肿胀似乎使质膜不稳定，从而导致细胞死亡。 越来越多的证据表明，TMEM16F的激活有助于各种形式的受调节细胞死亡。 在本研究中，我们证明在质膜磷脂过氧化过程中发生的铁死亡激活了TMEM16F。 通过胱氨酸（一种胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白的抑制剂）和RSL3（一种谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制剂）诱导铁死亡。 在肠上皮细胞和从组织特异性敲除TMEM16F的小鼠中分离的腹膜巨噬细胞中细胞死亡大大减少。 我们显示TMEM16F在erastin和RSL3诱导的ferroptosis期间被激活。 相反，通过ferrostatin-1和TMEM16F抑制剂抑制ferroptosis可阻断TMEM16F电流并抑制细胞死亡。 

60.Ferroptosis是一种非凋亡形式的程序性细胞死亡，由癌症中的氧化应激，植物的热应激和出血性中风引发。 对ferroptotic刺激的稳态转录反应是未知的。 我们表明，神经元通过诱导硒蛋白（包括抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4））对ferroptotic刺激作出反应。 药理学硒（Se）通过转录因子TFAP2c和Sp1的协同激活来增强该转录程序中的GPX4和其他基因，以保护神经元。 值得注意的是，单次剂量的Se被输送到大脑中驱动抗氧化剂GPX4表达，保护神经元，并改善出血性中风模型的行为。 总而言之，我们证明药理学硒补充剂有效抑制GPX4依赖性铁蛋白死亡以及由兴奋性毒性或ER应激诱导的细胞死亡，这些都是GPX4独立的。 脑渗透性硒肽的全身给药激活稳态转录以抑制细胞死亡并改善出血或缺血性中风后的功能。

61.由于传统的抗癌治疗无法显着改善预后，因此迫切需要探索治疗方式。 在此，构建仿生磁小体以有利于癌症中的铁死亡/免疫调节协同作用。 该磁小体由以Fe3O4磁性纳米簇​​（NC）为核心，预先设计的白细胞膜作为隐形物，其中TGF-β抑制剂（Ti）可以加载到膜内，PD-1抗体（Pa）可以锚定。在膜表面上。 静脉注射后，膜伪装导致长循环，具有磁化和超顺磁性的NC核心能够通过磁共振成像（MRI）引导进行磁靶向。 一旦进入肿瘤，Pa和Ti合作产生免疫原性微环境，其增加极化的M1巨噬细胞中的H 2 O 2的量，从而促进与从NCs释放的Fe离子的芬顿反应。 产生的羟基自由基（·OH）随后诱导致肿瘤细胞的致死性细胞凋亡，并且暴露的肿瘤抗原反过来改善微环境免疫原性。本文关联了铁死亡与免疫抑制的表型。

62.癌症免疫疗法恢复或增强CD8 T细胞在肿瘤微环境中的效应功能1,2。 癌症免疫治疗激活的CD8 T细胞主要通过穿孔素 - 颗粒酶和Fas-Fas配体途径诱导细胞死亡来清除肿瘤3,4。 Ferroptosis是一种细胞死亡形式，不同于细胞凋亡，是由脂质过氧化物的铁依赖性积累造成的。 虽然已经在体外研究了7,8，但是有新的证据表明，在多种病理情景中可能涉及到铁死亡[9,10]。 尚不清楚ferroptosis是否以及如何参与T细胞免疫和癌症免疫治疗。 在这里，我们显示免疫疗法激活的CD8 T细胞增强肿瘤细胞中的脂肪细胞增生特异性脂质过氧化作用，并且增加的ferroptosis有助于免疫疗法的抗肿瘤功效。 从机制上讲，从CD8 T细胞释放的干扰素γ（IFNγ）下调SLC3A2和SLC7A11（谷氨酸 - 胱氨酸反向转运系统xc-的两个亚基）的表达，损害肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，并因此促进肿瘤细胞脂质过氧化和ferroptosis。 在小鼠模型中，cyst(e)inase（一种降解胱氨酸和半胱氨酸的工程酶）与检查点阻断相结合的胱氨酸或半胱氨酸的消耗协同增强T细胞介导的抗肿瘤免疫和诱导肿瘤细胞中的铁死亡。 系统xc-的表达在癌症患者中与CD8T细胞特征，IFNγ表达和患者结果呈负相关。 在nivolumab治疗之前和期间对人转录组的分析表明，临床益处与SLC3A2的表达降低和IFNγ和CD8的增加相关。 

63.急性肾损伤是横纹肌溶解的常见并发症。 对这种综合征的更好的了解可能有助于确定新的治疗靶标，因为迄今为止尚无特异性治疗方法。 Ferroptosis是受调节的非凋亡细胞死亡的铁依赖性形式，参与肾脏损伤。 在这项研究中，我们调查了铁死亡是否与横纹肌溶解介导的肾损害有关，并且我们研究了姜黄素（一种具有肾脏保护特性的强大抗氧化剂）的治疗效果。 小鼠横纹肌溶解的诱导增加血清肌酐水平，内皮损伤，炎性趋化因子和细胞因子表达，氧化还原平衡的改变（脂质过氧化作用增加和抗氧化剂防御能力降低）和肾小管细胞死亡。 在横纹肌溶解诱导之前或之后开始的姜黄素治疗改善了所有这些病理和分子改变。 尽管在横纹肌溶解症中激活了凋亡或受体相互作用蛋白激酶（RIPK）3介导的坏死病，但我们的研究结果提示了铁死亡的关键作用。 因此，用ferrostatin 1（一种受铁抑制作用的抑制剂）治疗可改善注射甘油的小鼠的肾功能，而在泛半胱天冬酶抑制剂碳苯并氧戊基-丙氨酰-天冬氨酰-（O-甲基）-氟甲基酮或RIPK3中未观察到有益的作用。缺陷的小鼠。 在培养的肾小管细胞中，肌红蛋白（Mb）诱导了对铁死亡敏感的细胞死亡，姜黄素也能抑制这种死亡。 体外机制研究表明，姜黄素通过抑制TLR4 /NF-κB轴和激活细胞保护酶血红素加氧酶1减轻了Mb介导的炎症和氧化应激。及其对姜黄素治疗的敏感性。

64.（+）-JQ1是肿瘤驱动溴结构域蛋白BRD4的抑制剂，因其有效地增加细胞凋亡而产生令人满意的效果。 Ferroptosis是一种不同于细胞凋亡的氧化细胞死亡程序。 Ferroptosis的特征在于高水平的铁和活性氧物质，并已被证实可抑制肿瘤生长。 在该研究中，使用来自公共数据库的数据分析了癌症中BRD4的表达及其对癌症患者预后的影响。 此外，通过一系列体外试验研究了BRD4抑制剂（+）-JQ1对ferroptosis的影响。 使用裸鼠模型评估（+）-JQ1在体内的ferroptosis中的功能。 探讨了（+）-JQ1调节铁死亡的潜在机制。 结果显示，癌组织中BRD4的表达水平高于正常组织，并且与癌症患者的预后不良有关。 此外，在（+）-JQ1处理和BRD4敲低下诱导了ferroptosis，表明（+）-JQ1通过BRD4抑制诱导了ferroptosis。 此外，（+）-JQ1的抗癌作用通过ferroptosis诱导剂增强。 进一步研究证实（+）-JQ1通过铁蛋白诱导的铁死亡，其特征是（+）-JQ1具有自噬增强作用，并且铁水平升高。 随后，铁通过芬顿反应增加活性氧物质水平，导致铁死亡。 此外，在（+）-JQ1处理和BRD4敲低下，ferroptosis相关基因GPX4，SLC7A11和SLC3A2的表达下调，表明（+）-JQ1可通过控制由BRD4调节的ferroptosis相关基因的表达来调节ferroptosis。 最后，（+）-JQ1通过抑制组蛋白甲基转移酶G9a的表达或增强组蛋白脱乙酰酶SIRT1的表达，通过BRD4的表观遗传抑制来调节铁蛋白表达和铁卟啉相关基因的表达。 总之，BRD4抑制剂（+）-JQ1通过铁蛋白诱导诱导铁死亡或通过BRD4的表观遗传抑制调节铁死亡相关基因。

65.密码子47的群体限制性单核苷酸编码区多态性（SNP）存在于人TP53基因（P47S，以下称为P47和S47）中。 在旨在鉴定这些变异之间的功能差异的研究中，我们发现非洲特异性S47变体与对诱导氧化应激依赖性，非凋亡性细胞凋亡细胞死亡过程的药剂的反应受损相关。 该表型表现为对培养细胞中谷氨酸诱导的细胞毒性具有更大的抗性以及在小鼠模型中增加的四氯化碳介导的肝损伤。 差异的铁蛋白反应与P47和S47细胞之间的细胞内抗氧化差异相关，包括S47细胞中低分子量硫醇辅酶A（CoA）和谷胱甘肽的丰度增加。 重要的是，与P47S多态性相关的不同的ferroptosis表型是可逆的。 外源施用CoA在培养的小鼠和人细胞以及小鼠模型中提供针对ferroptosis的保护。 联合数据支持p53在ferroptosis中的积极作用，并确定CoA作为该细胞死亡过程的调节剂。 

66.我们观察到p53活化调节了铁死亡反应而对GPX4功能没有明显影响。 相反，ALOX12失活减少了由活性氧物质应激诱导的p53介导的细胞凋亡，并且在异种移植物模型中消除了p53依赖性抑制肿瘤生长，表明ALOX12对p53介导的细胞凋亡至关重要。 ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上，这是人类癌症中单等位基因缺失的热点。 一个Alox12等位基因的丢失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的肿瘤发生。 此外，来自人类癌症的ALOX12错义突变消除了其氧化多不饱和脂肪酸和诱导p53介导的铁死亡的能力。 值得注意的是，ALOX12对于由erastin或GPX4抑制剂诱导的ferroptosis是不必要的; 相反，ACSL4是GPX4抑制时的ferroptosis所必需的，但对于p53介导的细胞凋亡是不必要的。 因此，我们的研究确定了ALOX12介导的，ACSL4非依赖性铁转移途径，这对p53依赖性肿瘤抑制至关重要。

67.透明细胞癌（CCC）是一种高度侵袭性恶性肿瘤的组织学组，通常起源于肾脏和卵巢。 CCC的特征在于异常的脂质和糖原积累，并且对广泛的抗癌疗法是难以治愈的。 在这里，我们确定了与CCC独特代谢状态相关的ferroptosis的内在脆弱性。 这种脆弱性超越了谱系和遗传景观，可以通过抑制小分子谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）来开发。 使用CRISPR筛查和脂质组学分析，我们确定缺氧诱导因子（HIF）途径是此漏洞的驱动因素。 在肾CCC中，HIF-2α通过激活缺氧诱导的脂滴相关蛋白（HILPDA）的表达选择性地富集多不饱和脂质，脂质过氧化的限速底物。