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程序性细胞死亡（Programmed Cell Death）是细胞最基本的生命活动，在多细胞动物生长发育中发挥着重要的作用。程序性细胞死亡对多细胞生物除去不必要或异常的细胞，维持内环境的稳态至关重要。长期以来，我们认为细胞凋亡（apoptosis）是程序性细胞死亡的唯一形式。近十年，利用遗传学和小分子抑制剂，我们发现除细胞凋亡外，程序性细胞死亡包括多种形式。例如，程序性细胞坏死（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和铁坏死（ferroptosis）等【1, 2】。 2012年，哥伦比亚大学Stockwell实验室报道erastin等一类小分子抗肿瘤化合物能够诱导大量细胞死亡，该细胞死亡依赖于细胞内的铁离子和脂类过氧化物，并将之命名为ferroptosis，即铁坏死。众多证据表明，铁坏死（ferroptosis）在器官损伤、神经退行性疾病、肿瘤等疾病中发挥了非常重要的作用，并在肿瘤治疗中显示了巨大的潜力。分子机制上，当细胞处于半胱氨酸饥饿时，细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）合成受阻，进而导致依赖于GSH的GPX4（glutathione peroxidase-4，谷胱甘肽过氧化酶4）失活，进而导致细胞内脂质过氧化物的积累，细胞内氧化还氧稳态失衡，最终导致细胞死亡。而直接抑制GPX4的活性或者敲除GPX4会导致细胞发生更加迅速的铁坏死【3】。此外，之前的研究表明铁坏死依赖于细胞的谷氨酰胺代谢【4】。 线粒体是细胞物质能量代谢的中心，也是细胞内活性氧物质形成的主要场所。但是线粒体在铁坏死中的作用还充满争议。近日，哈尔滨工业大学生命科学中心的高明辉研究员联合美国Memorial Sloan Kettering CancerCenter的研究人员在Molecular Cell上发表文章Role of Mitochondria in Ferroptosis，深入阐述了线粒体对铁坏死的调控作用。 在本研究中，研究人员发现清除线粒体的细胞对半胱氨酸饥饿导致的铁坏死敏感性大大降低。铁坏死发生早期，细胞内脂质过氧化物定位于线粒体，之后在细胞膜等其他细胞区域上也能检测到脂质过氧化物的积累，这证明线粒体在半胱氨酸饥饿诱导的铁坏死中发挥了关键的作用。接下来研究人员发现谷氨酰胺通过线粒体三羧酸循坏和电子传递链促进铁坏死的发生，阻断三羧酸循环和电子传递链能够有效抑制细胞脂质氧化物的积累和铁坏死。 有趣的是，研究人员发现铁坏死发生时，线粒体膜电位发生超极化，抑制线粒体膜电位超极化能够阻断铁坏死。谷氨酰胺代谢、三羧酸循环和电子传递链对铁坏死中的线粒体超极化现象是必须的。令人意外的是，线粒体的调控作用仅限于半胱氨酸饥饿诱导的铁坏死，而直接抑制GPX4导致的铁坏死过程并不需要线粒体。最后，研究人员发现线粒体抑癌基因延胡索酸酶（fumarase）突变的肾癌细胞对半胱氨酸饥饿诱导的铁坏死敏感性大大降低，这提示线粒体铁坏死信号可能对抑制肿瘤形成非常重要，抑癌基因延胡索酸酶可能是通过调节铁坏死发挥其抑癌作用的。 通过本研究，使得我们对线粒体在不同形式的程序性细胞死亡中的作用有了更加清晰的认识。在细胞凋亡中，线粒体作为存储凋亡相关蛋白（例如细胞色素C、Smac等）的细胞器行使其作用。一旦细胞凋亡发生时，线粒体外膜破损，这些凋亡相关的蛋白释放到细胞质内，并与位于细胞质的其他凋亡相关蛋白一起作用从而导致细胞凋亡。而在半胱氨酸饥饿诱导的铁坏死中，线粒体通过其物质能量代谢的功能调节脂质过氧化物的积累和铁坏死。 本研究为线粒体抑癌基因延胡索酸酶如何抑制肿瘤发生提供了新的分子机制，也为铁坏死的生理功能提供了新的证据，其中一种可能是通过其抑癌作用抑制肿瘤发生。 该研究由哈尔滨工业大学生命科学中心高明辉研究员和美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的Xuejun Jiang教授是论文的共同通讯作者，高明辉研究员和Junmei Yi博士是论文的共同第一作者。 原文链接：https://www./science/article/pii/S1097276518309365?via%3Dihub 参考文献 1. Green,D. R.; Kroemer, G., The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science 2004, 305 (5684), 626-9. 2. Vanden Berghe, T.; Linkermann, A.;Jouan-Lanhouet, S.; Walczak, H.; Vandenabeele, P., Regulated necrosis: theexpanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Bio 2014,15 (2), 134-146. 3. Stockwell, B. R.; Friedmann Angeli, J.P.; Bayir, H.; Bush, A. I.; Conrad, M.; Dixon, S. J.; Fulda, S.; Gascon, S.;Hatzios, S. K.; Kagan, V. E.; Noel, K.; Jiang, X.; Linkermann, A.; Murphy, M.E.; Overholtzer, M.; Oyagi, A.; Pagnussat, G. C.; Park, J.; Ran, Q.; Rosenfeld,C. S.; Salnikow, K.; Tang, D.; Torti, F. M.; Torti, S. V.; Toyokuni, S.;Woerpel, K. A.; Zhang, D. D., Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus LinkingMetabolism, Redox Biology, and Disease. Cell 2017, 171 (2), 273-285. 4. Gao,M.; Monian, P.; Quadri, N.; Ramasamy, R.; Jiang, X., Glutaminolysis andTransferrin Regulate Ferroptosis. Molecular Cell 2015, 59 (2), 298-308. |
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