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肿瘤内癌细胞异质性（intratumor heterogeneity）是造成癌症治疗失败的关键因素。肝癌，作为全球第二大致命恶性肿瘤，在病因学、生物学、以及分子学层面上均表现出高度异质性。大多数肝癌患者对分子标靶治疗耐受度高或者收效甚微，但一部分肝癌患者对免疫疗法成效显著。然而，目前对于病人不同临床效果的分子机制并不清楚。此外，肿瘤细胞的群体行为以及这种行为对肿瘤微环境以及病人预后的影响尚待解析。单细胞测序技术的发展揭开了肿瘤内单个细胞的分子特征，但是将单细胞技术得到的观测结果转化为对肿瘤进化机制的深入理解还面临诸多挑战。 2019年10月3日，美国国立卫生研究院，国立癌症研究所王心伟教授（Xin Wei Wang）课题组（共同一作为马利春和Maria O. Hernandez博士）在Cancer Cell上发表题为Tumor Cell Biodiversity Drives Microenvironmental Reprogramming in Liver Cancer的文章。该研究解析了肿瘤内癌细胞异质性对于肿瘤微环境以及对于患者总生存期的影响，并揭示了肿瘤异质程度对免疫疗法疗效的影响。 作为癌症探月计划的先导性研究，Wang课题组对19例在美国国立卫生研究院临床中心进行免疫检查点抑制剂临床试验的肝癌病人进行分析。基于单细胞转录组测序 （single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，研究组对肝癌患者的肿瘤穿刺活检样本进行测序。结合病人的组织病理切片，研究组发现肝癌在分子水平，细胞水平以及形态水平均表现出高度异质性。由此，作者建立了一种衡量肿瘤内癌细胞异质性的方法，并发现肿瘤内癌细胞异质程度高的病人总体生存周期显著低于肿瘤异质程度低的病人。并且免疫疗法对肿瘤抑制程度高的病人疗效甚微，而对异质程度低的病人作用效果明显。随后作者用由传统测序（RNA-seq）得到的765例肝癌患者的基因组和转录组数据对单细胞分析的结果进行验证，结果高度一致。 此外，研究组发现异质程度高的肿瘤和异质程度低的肿瘤所对应的肿瘤微环境完全不同。例如，在低异质度肿瘤中，T细胞表现出高度活性，表明其有可能具备杀伤肿瘤细胞的能力。这种存在显著差异的肿瘤微环境也表明，高度异质的肿瘤有可能会促使周围的基质细胞重新编程，营造适宜自身生存的微环境。通过数据分析，研究组发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）在高异质肿瘤细胞中高度表达，并促使肿瘤微环境极化。该结果也在传统测序数据中得到验证。 综上，Wang研究组从单细胞水平对肿瘤异质性进行深入剖析，揭示了肿瘤异质性对肿瘤微环境以及病人总体生存期的影响，也为当下将免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂相结合的临床试验提供了有效的科学依据。 |
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