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1953年，沃森和克里克共同提出了DNA分子双螺旋结构模型。发表论文《核酸的分子结构——脱氧核糖核酸的一个结构模型》。到20世纪70年代，基因工程正式诞生，1978年，基因泰克科学家通过基因工程成功表达重组人胰岛素。1982年，礼来获得基因泰克授权的重组胰岛素上市，开启了重组蛋白药物的时代。1986年，随着杂交瘤技术的发展应用，首个抗体药物Orthoclone OKT3获批上市。至今短短三十几年时间，大分子药物已经蔚为壮观，成为人类攻克各种疾病的重要武器。本文从技术层面，论述大分子药物的实现路径。 长期以来，抗体药物是大分子疗法最重要的实现形式，其结构和功能特点天然的适合作为治疗药物。抗体包含两个重要的特征：特异性、杀伤效应。可变区Fab通过CDR区组合、体细胞突变可对几乎任何靶点产生特异性的结合。恒定区Fc通过与FcγR的结合起到杀伤作用（ADCC），与C1q的结合激活补体（CDC），与FcRn的结合延长体内半衰期等。抗体几乎是作为天然的药物筛选平台而存在。 随着机制研究的深入和技术的发展，大分子疗法的外延已经获得极大的拓展。生物体自身进化出B细胞体液免疫、T细胞的细胞免疫两条路径。两条路径都设计到特异识别和杀伤机制，以对抗“非我”抗原。从理论上讲，两种体系都可以用来建构治疗药物。 从大分子药物的实际发展过程来看，抗体应用更加成熟，因为其特异性识别和杀伤作用都集中在同一个蛋白分子上，建构更为简单。T细胞的体系则涉及到膜联的TCR和T细胞本身的杀伤效应。TCR本身难溶，且特异性受制于MHC基因型，因而其应用需要解决更多技术瓶颈。CD3-based双抗和TCR-T的发展，前者通过CD38抗体募集并激活T细胞，后者改构TCR本身以提高亲和力，实现基于T细胞的药物建构。 CAR-T则融合了BCR的特异性识别与T细胞的杀伤效应，相当于糅合了T细胞免疫与T细胞免疫的各半部分功能。相比之下，CD3-based双抗其前景更加明朗，本身作为蛋白架构，技术更加成熟成本更加可控。T细胞疗法在某些血液瘤取得突破，但实体瘤仍然面临极大挑战。此外，细胞疗法面临成本过高、副作用严重等问题，也限制了应用范围。 ImmTAC：基于蛋白结构的T细胞疗法 ImmTAC由ImmunoCore开发，抗CD3 scFv与TCR融合而成。 TCR负责特异识别，抗CD3 scFv负责募集并激活T细胞。TCR经过改造，极大提高与MHC-多肽复合物的亲和力。 以ImmunoCore进展最快的tebentafusp（IMCgp100）为例，靶向黑色素瘤相关抗原gp100。抗CD3 scFv融合在TCR β链。TCR经过改造提高了亲和力，且呈可溶状态。 CDC杀伤：Hexabody、IgM isotype、C1q-recruiting BsAb 除了T细胞、NK细胞等的杀伤，补体CDC也进入了生物技术公司的视野，近年来几家公司相继建立了基于CDC效应增强的抗体技术平台。Genmab、IgM biosciences今年先后在纳斯达克上市，Genmab建立Hexabody技术平台，六聚体IgG的CDC活性明显增强。 IgM Biosciences则直接使用CDC活性最强的IgM亚型，这也是其公司名称的由来。IgM是一种天然抗体亚型，Fab的亲和力一般较弱，但其五聚体形式激活CDC的活性非常强，是抵抗外物入侵的第一道屏障。IgM Biosciences建立了高亲和力IgM筛选的技术平台。 再生元建立了一种双抗平台，其中一个为治疗靶点，另一个为C1q抗体用于募集和激活补体，通过CDC杀伤靶细胞或者靶抗原。
融合蛋白：IL-2、IL-15、TGF-β等调节性细胞因子强化疗效 除了ADCC、CDC等的改造，在抗体上融合IL-2、IL-15、TGF-β等增强疗效也成为一种新型的改造方式。如M7824，即融合TGFR-2的胞外区融合到PD-L1抗体的C端，增强后者的杀伤作用。M7824的通用名为bintrafusp alfa，氨基酸序列如下。此外，多个融合IL-2、IL-15等的抗体药物，已经处在临床研究阶段。
小编总结 B细胞的体液免疫、T细胞的细胞免疫，这两套自然进化的体系已经广泛用于大分子靶向疗法的建构。BCR、TCR负责特异性识别，补体、T细胞、NK细胞等起到杀伤作用。从药物的角度，蛋白架构相比细胞疗法更加可控、简单。通过双抗的募集作用，即可达到募集补体C1q、T细胞、NK细胞等目的。在识别端，TCR的技术门槛更高，需要解决亲和力低、可溶性差等技术问题。在杀伤端，补体、T细胞、NK细胞都已经有相应的技术平台。其中，双抗几乎可以实现所有的目的，但这类双抗也需要解决亲和力匹配等问题。此外，抗体融合蛋白也可以通过融合特定的调节性细胞因子，增强抗体药物的疗效。 参考文献
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