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瑞典卡罗琳斯卡医学院7日在斯德哥尔摩宣布，2019年诺贝尔奖表彰三位科学家（William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe and Gregg. L. Semenza）革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理，主要是对缺氧诱导因子（HIF）调节机制进行的深入研究。 举一个该机制的应用例子来说，如下图所示，缺氧情况下，HIF的调控酶：脯氨酰羟化酶(PH)可稳定HIF，从而促进红细胞生成素及其受体、转铁蛋白及其受体等的表达；而在正常氧情况下，PH可介导HIF的降解。因此近期上市的一种新药（HIF-PH抑制剂）的药理即是通过在正常氧分压下抑制PH、稳定HIF，从而促进红细胞生成，治疗肾性贫血[1]。 而这一机制实际上与血栓形成也关系密切。Thrombosis research杂志今年的一篇综述就总结了缺氧条件下依赖或不依赖HIF信号通路对血栓形成的调控作用[2]。 我们已知制动、肿瘤（局部缺氧）或高海拔（系统性缺氧）均是静脉血栓形成（VTE）的危险因素，或者说是缺氧把这些危险因素与血栓形成链接在一起： 除了可导致红细胞生成增多、血液黏稠外，HIF促血栓形成的作用还包括：HIF-1和HIF-2可促进多种炎性因子、促凝因子和抗纤溶因子的表达，如TF、PAI-1；同时抑制抗凝因子的表达，如PS、TFPI。对凝血和纤溶系统的影响如下图： 考虑到缺氧及HIF靶基因对凝血、纤溶、炎性反应等的调节作用，该信号通路及相关标志物或许是血栓形成潜在的治疗和监测靶点。 参考文献 1. Gupta N, Wish JB. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients With CKD.Am J Kidney Dis. 2017 Jun;69(6):815-826. 2. Gupta N, Zhao YY, Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia.Thromb Res. 2019 Sep;181:77-83. |
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