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1998年，Ryan[1]和Iyer[2]分别报道了HIF-1α 全身性敲除小鼠会出现致死的表型。大多数小鼠死于胚胎发育第9天，主要表现为心血管、神经系统发育缺陷和间充质细胞的大量死亡。进一步研究发现HIF-1α-/-胚胎于E8.0d出现明显异常，主要表现为：胚胎变小，卵黄囊血管明显异常，缺乏规整的血管分支，神经管形态异常或不闭合，体节减少，神经褶无血管网等。 由于HIF-1α-/-小鼠于胚胎发育早期死亡，因此不能用于研究HIF-1α 在胚胎发育后期及出生后各种生理、病理过程中的作用，但利用HIF-1α 条件性敲除小鼠可解决上述问题。 HIF-1α 与肿瘤肿瘤血管生成在肿瘤生长和转移中起着重要作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件，它依赖于缺氧肿瘤内血管生成因子和抑制因子的动态平衡。自然杀伤(NK)细胞是淋巴细胞的一个亚群，它具有独特的杀伤癌细胞并浸润到缺氧肿瘤内部的功能，但是对于NK细胞在肿瘤血管生成中的作用目前仍不明确。为了检测HIF-1α 在NK细胞中的作用，研究人员[3]在NK细胞中敲除HIF-1α，结果发现肿瘤生长受到抑制，主要血管生成因子（如VEGF）的生物利用度得以增加，这些新发现为考虑和靶向NK细胞缺氧反应提供了理论基础。 Fig4. HIF-1α 敲除与肿瘤生长 HIF-1α 与骨发育骨发育规律而有序的过程依赖一系列生长因子、生物分子及信号传导通路的精密而准确调控。鉴于骨发育过程中存在明显低氧状态，Shao[4]等研究者分别在间充质细胞水平及成骨细胞水平敲除HIF-1α，以深入探讨HIF-1α 在骨发育各个阶段的作用及其调控机制。结果发现：在间充质细胞水平敲除HIF-1α （Dermol-Cre, HIF-1αflox/flox）后，E13.5天至P0(新生小鼠)小鼠较对照组体积减小，发育迟缓。在成骨细胞水平敲除HIF-1α（OC-Cre, HIF-1αflox/flox） 后，敲除组软骨内成骨较对照组血管形成减少，新骨形成速度减慢，骨量减少，膜内成骨未见明显影响。以上研究结果初步建立起以HIF-1α 为中心的，骨发育氧感应机制的生物学信息调节框架。 HIF-1α 与肠炎炎症性肠病微循环中，缺氧是其的重要特征之一，这预示着HIF因子在缺氧损伤的调节中起关键作用。Tang[5]等研究者对肠上皮特异性HIF-1α 敲除小鼠(HIF-1α△IEC)给予葡聚糖硫酸钠(DSS)处理，诱导出溃疡性结肠炎动物模型。结果发现：DSS处理后，HIF-1 α△IEC小鼠体重急剧下降，结肠长度发生缩短，HE染色显示HIF-1a△IEC小鼠结肠破坏更严重，mRNA分析显示促炎因子水平更高。此外，肠炎条件下，敲除鼠体内Tregs上调受到抑制。以上结果表明HIF-1α 在诱导产生Tregs和调节肠道炎症中具有重要作用。 今年三位诺贝尔生理学或医学奖获得者的开创性发现，解释了生命中最重要的氧适应机制，关注诺贝尔奖得主及其研究成果无疑是一次集体科普。不可否认，关于HIF通路的研究还是一个漫长的过程，许多新的疾病发生机制还有待于科研工作者的不断探究。 |
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