从GBS 到 CASPR1结蛋白病

中医理论有两大精髓：一为整体观念，一为辨证论治！学点中医理论，对更好的理解西医更有帮助。因此，60年前毛主席提出“西学中”，可见其决策之英明。

西医看病，诊断为第一要务，似乎诊断明确了，治疗也就水到渠成了。岂不知疾病是变化的，有时候开始是这种病，但后来却发展成另一种病，这时候方案如果不加变化，则治疗必然失败。学中医的朋友对此都心知肚明，因为“证”是变化的嘛，证不同治则异。而西医的小盆友则会争辩，说“病”怎么会变呢？开始定是诊断错误！其实是非对错转头空，何错之有啊！且看下面一粒（个人观点，随便拍砖！此言一出，定被拍死）。

患者女性，47岁，因“双侧面瘫、四肢无力45天，双足麻木加重1周”住院。

现病史：患者于45天前（7月10日）无明显诱因出现双侧鼓腮不能，闭目不紧，咀嚼无力，言语不清，双脚趾麻木不适。2天后出现四肢乏力，表现为持物和行走时极易疲劳，短暂休息不能缓解，到当地医院住院治疗（不详），病情仍进行性加重，逐渐出现双手持物不能，行走困难，约2天后进展至坐起不能，否认胸闷、气短，无复视，无二便障碍。7月17日到我院急诊，行腰穿检查，脑脊液示蛋白-细胞分离（脑脊液白细胞数4/ul，脑脊液蛋白 154.29mg/dL↑，24h鞘内IgG合成率 58.76↑），肌电图示：1.双侧尺神经F波潜伏期延长；2.双侧正中神经受损；3.双侧面神经受损。诊断考虑“吉兰-巴雷综合征”，予丙球14瓶×5天冲击治疗，症状明显改善，闭目及鼓腮较前有力，咀嚼有力，言语清晰，能独立行走，但仍觉双足麻木。1周前双足麻木较前加重，感觉脚底发厚，向踝部发展，有袜套样紧箍感，但四肢无力无加重，遂再次来诊。

既往史：既往体健，近期发现血糖偏高，未诊治。发病前无腹泻及上感史。

查体：血压149/95mmHg，神清，语利，高级皮层功能正常，双侧瞳孔等大等圆，眼球各向运动充分，未见眼震。双侧面部针刺觉对称，双侧咀嚼有力，双侧额纹、右侧鼻唇沟浅，双眼闭目不紧，右眼明显，鼓腮无力，双耳粗测听力可，双侧软腭上抬有力，双侧咽反射存在，双侧转颈、耸肩有力，伸舌居中，未见舌肌纤颤。双手骨间肌略萎缩，四肢近远端肌力4级，肌张力低，四肢腱反射未引出，双侧Hoffmann征阴性，双侧巴氏征阴性。双侧指鼻、跟膝胫试验尚可，闭目难立征阴性。双侧上肢针刺觉对称，双侧下肢呈短袜套样针刺觉减退，音叉振动觉对称。颈软，脑膜刺激征阴性。

该患者中年女性，无明显诱因急性起病，临床表现为双侧周围性面瘫，四肢无力，伴感觉障碍，发病早期伴咀嚼无力，言语不清，查体示四肢腱反射未引出，病理征阴性，结合脑脊液蛋白-细胞分离，发病10天电生理显示出现双侧尺神经F波潜伏期延长，因此诊断考虑“吉兰-巴雷综合征”是成立的，给予丙球治疗后症状明显改善，也支持GBS的诊断。

患者因双下肢麻木加重来诊，考虑为GBS恢复期，治疗相关波动（TRF）可能，于是再次给予丙球治疗。但患者四肢肌力和双下肢麻木仅短暂改善，2天后又恢复如故。

于是复查腰穿（2019-09-04）：脑脊液白细胞数12/ul，脑脊液蛋白 364.05mg/dL↑，24小时鞘内IgG合成率-341.63。因脑脊液白细胞数和蛋白均较前明显升高，不除外莱姆、布氏杆菌等特殊感染可能，但并无传染病学证据，为慎重起见，再次复查腰穿（2019-09-11），结果：脑脊液白细胞数4/ul，脑脊液蛋白 422.94mg/dL↑，24小时鞘内IgG合成率230.23。看来，脑脊液蛋白持续升高是妥妥的了！

再看肌电图复查结果：

患者不仅上、下肢运动及感觉神经传导速度下降，潜伏期延长，节段传导也发现右侧尺神经及双侧正中神经有传导阻滞现象，提示周围神经脱髓鞘病变。因此，综合患者的临床表现，脑脊液蛋白变化以及对丙球的治疗反应，此时病程亦超过8周，故修正诊断为CIDP，或急性起病的CIDP（即A-CIDP）。

既然CIDP，则应完善CIDP的相关检查，如臂丛或腰骶丛核磁以及郎飞结相关抗体检测，结果抗CASPR1抗体（血）1:100阳性，（脑脊液）1:10阳性，很遗憾神经核磁患者拒绝。

患者最终诊断为CASPR1（副）结蛋白病，或称为抗CASPR1阳性的CIDP。该病可谓非常罕见！2016年，首次报道该病例的德国Doppler教授，分别在35例CIDP和22例GBS中各筛查出1例CASPR1抗体阳性，即占比仅为3%（有的文献提到占CIDP的1～3%）。

大家知道，有髓神经纤维的神经冲动呈跳跃式传导，郎飞结在这种快速传导中起重要作用，有髓神经一旦发生脱髓鞘或郎飞结的功能发生障碍必然影响其正常传导。

郎飞结是一个很复杂的结构，分别由结区，结侧区和近结区构成，2个郎飞结之间为结间区。

每一区域分别由不同的蛋白分子或离子通道构成。如结区，Na+通道经ankyrinG錨在轴索骨架的spectrin蛋白，并经NF-186链接在施旺细胞微绒毛的gliomedin蛋白；结侧区，轴索Caspr和contactin紧密连接在髓鞘loops的NF155蛋白上；而近结侧区，主要是K+通道，以及Caspr2 和CNTN2等，Caspr2即与Morvan综合征、神经性肌强直和边缘性脑炎有关。

在结侧区，髓鞘边缘(paranodal loops)与轴索的紧密链接有赖于横带（transversebands），该横带为隔膜样链接（septate-like junctions），就像是专门的粘合剂。目前，已知有3个细胞粘附分子参与该链接的形成：接触蛋白1 (contactin‑1，CNTN1)、接触蛋白相关蛋白1 (contactin-associated protein‑1，CASPR1)和神经束蛋白155 (neurofascin splice variant 155，NF155). CNTN1和CASPR1由神经元表达，二者形成复合体后，在paranodal loops与神经胶质表达的NF155配对形成链接。该链接使结区的电压门控钠通道(Nav1.6)和近结区的电压门控钾通道(Kv1.1/1.2/1.4/1.6)分隔开来。在CIDP时，一旦有病理性自身抗体结合到CNTN1、CASPR1或NF155，则势必破坏该链接的形成，最终影响郎飞结的功能和神经冲动的跳跃式传导。

透射电镜下可观察到结蛋白病的周围神经超微结构变化，如下图所示，正常情况下：髓鞘的loops与轴膜形成紧密的隔膜样链接，而结蛋白病患者横带消失，髓鞘与轴膜间隙扩大，同时郎飞结延长，结间距缩短。

关于抗NF155阳性的CIDP在7月19号的《CIDP 还是 NF155结蛋白病？》中已详细介绍。其实，抗CASPR1阳性的CIDP与NF155结蛋白病理论上应该差不多，毕竟是一个复合体的上的组分嘛！但该种病例实在太少，现有的报道提示神经病理性疼痛为抗CASPR1阳性的CIDP的特征性表现。

奇怪的是，该患者并无明显的神经痛，而下肢的麻木却更突出。另外，除了四肢瘫，该患者还伴有典型的周围性面瘫和咀嚼无力。治疗方面，开始该患者对丙球治疗反应良好，也许与Doppler所报道的相似，呈GBS-like表现的CIDP其CASPR1抗体亚型为IgG3（可激活补体），而真正CIDP表现者其抗体亚型则为IgG4（不能激活补体）。猜想，该患者早期抗体亚型为IgG3，后期变为IgG4，故丙球无效，此时只能换用Rituximab了！这方面，学西医的小盆友可能不好理解，其实学过中医的都知道，这叫“证同治亦同，证异治则异”，即不同的疾病，在其发展过程中，出现了相同的病机，则可采用同一方法治疗；而同一种疾病，如果在不同阶段出现不同的病机，则应采取不同的治疗方法。现今所谓的个体化治疗，与“辨证论治”可谓一脉相承。