脱髓鞘疾病是以神经髓鞘脱失为主要或始发病变而轴索、胞体和神经胶质受损相对较轻的神经系统疾病,可发生于中枢神经系统或周围神经系统,如多发性硬化(MS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、中枢和周围神经系统联合脱髓鞘(CCPD)等,这些疾病的病因复杂且多样。随着脱髓鞘疾病临床疾病谱的不断扩大,研究人员发现神经束蛋白(NF)在维持髓鞘结构和功能稳定方面起着重要作用,而针对NF的抗神经束蛋白抗体可干扰神经冲动的传导,可能参与了MS、CIDP和CCPD等脱髓鞘疾病的病理生理过程。因此,NF及抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病关系得到越来越多的重视和研究,其有可能成为揭示脱髓鞘疾病发病机制的重要前提。现将NF、抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病关系的研究进展情况综述如下。 1 NF与抗神经束蛋白抗体 NF155存在于胶质细胞中,主要表达于中枢神经系统,它能与某些蛋白连接,形成重要的分子筛和轴突-胶质之间的隔膜样横带,对于维持郎飞结的稳定和离子通道的正常区域化不可或缺。Sherman等在NF155-/-小鼠中发现,尽管caspr蛋白和contactin蛋白总量未减少,但却不能聚集于结侧区。Pillai等通过NF155基因敲除小鼠研究发现神经传导速率下将和富含钾离子通道向结区迁移的现象。Ng等通过酶联免疫吸附法测定抗NF155抗体发现,尽管抗NF155抗体对大鼠NF155的阳性率为22%,但对人的阳性率仅为2.5%-3.8%,它的主要作用是阻断NF155与caspr蛋白、contactin蛋白之间的相互作用,导致副结节轴胶质交界处的隔膜样横带丢失,导致神经传导失败。 研究显示,在成熟神经元的轴突上,NF186通过与细胞骨架成分锚蛋白G的相互作用维持神经元结构的稳定性;在周围神经系统中,NF186与基质和雪旺细胞微绒毛中的胶质蛋白相互作用,促进轴突-雪旺细胞微绒毛的附着,即NF186的主要作用是形成结区复合物作为分子屏障限制结侧区的蛋白和分子向结区扩散迁移,从而促进有髓轴突结构域的组成和信号沿着轴突的跳跃式传导。虽然在脱髓鞘疾病患者体内是否存在抗NF186抗体,因疾病谱和检测方法的不同而尚有争议,但抗NF186抗体的主要作用得到普遍认同,它会直接影响结侧区的绝缘性,造成神经细胞黏附分子丢失,导致锚蛋白不能聚集于结侧区,而使原本位于近结侧区的钾离子通道跨过结侧区到达结区,造成有髓纤维的快速传导失败。 2 NF、抗神经束蛋白抗体与MS的关系 对血清和脑脊液中抗神经束蛋白抗体的研究,不仅有助于增进对MS等脱髓鞘疾病的发病机制的认识,也可为临床诊断和治疗提供新的思路和途径。然而Stich等研究发现,原发进行性MS患者与健康对照组之间的抗神经束蛋白抗体血清阳性率无显著性差异。因此,抗神经束蛋白抗体和MS的关系以及能否将抗神经束蛋白抗体作为MS疾病诊断的血清学标志物,还需要进一步的基础实验和大样本的临床病例进行深入研究。 3 NF、抗神经束蛋白抗体与CIDP的关系 在有关治疗的研究方面,抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者对IVIg治疗无效率高达69.2%-100%,其原因可能是IgG4抗体不参与补体激活途径,且较少与免疫球蛋白的Fc受体区域结合,而IVIg起治疗作用的机制就是封闭Fc-R区域。与此同时,研究者发现抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者对血浆置换(PE)治疗敏感。针对日本和西班牙抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者的研究显示,PE治疗有效率分别为66.7%和100%。马妍等报道1例抗NF155IgG4抗体阳性的CIDP患者,经PE和口服免疫抑制剂序贯治疗后,随访6个月时患者临床表现有所改善。 4 NF、抗神经束蛋白抗体与CCPD的关系 CCPD是一种不同于单纯中枢神经系统脱髓鞘或周围神经系统脱髓鞘的新疾病体,大部分患者表现为中枢或周围神经系统单独起病或仅有亚临床症状,这给该病的早期诊断和治疗带来极大的困难。对于抗NF155抗体阳性CCPD患者的病因,极有可能是存在于结区或结侧区的抗神经束蛋白抗体破坏了轴胶质结构的完整性,继而导致中枢和周围神经系统的炎性脱髓鞘。以自身抗体作为切入点,对CCPD患者的研究将成为未来探索方向。 综上所述,NF在维持髓鞘结构和功能稳定方面起到重要作用,而其相关抗体可能参与了MS、CIDP和CCPD等脱髓鞘疾病的病理生理过程,虽然研究显示患者的血清或脑脊液中存在着较高水平的抗NF186抗体和抗NF155抗体,但其作用机制尚不明确,NF、抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病的关系还需要进一步的研究。 山东医药 2019年9月第59卷第36期 作者:欧莉 胡斌 王成举 张雨平(陆军军医大学第二附属医院) |
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