增强子（enhancer）是一类具有调控功能的远端DNA序列【1】，转录自增强子区域的非编码RNA被称为enhancerRNA（eRNA）【2】。迄今为止，在人类不同组织和器官中已检测到数以千计的eRNA【3】。eRNA在基因的表达调控中起着重要的作用：作为增强子激活的标记；作为转录因子复合物的成分参与录调控的过程中。因此，eRNA在疾病的发展与诊疗中备受青睐。然而，eRNA在癌症发生中的表达图谱及应用仍不明朗。2019年10月8日，德克萨斯大学休斯敦健康研究中心的韩冷、李文博课题组合作在Nature Communications上在线发表题为“Transcriptionallandscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy incancer”的研究。该研究构建了迄今为止最完整的癌症eRNA图谱并揭示了eRNA在癌症临床中的潜在应用。该项研究通过检测eRNA在约1万名癌症病人（美国癌症基因图谱计划，TheCancer Genome Atlas，TCGA）【4】及约1000个癌症细胞系（癌细胞系百科全书，CancerCell Line Encyclopedia，CCLE）【5】中的表达构建了目前为止最全面的癌症eRNA图谱，揭示了eRNA的癌症特异性表达/癌症种系特异性表达的特征（图1），同时强调了eRNA作为生物标记物在不同类型癌症临床上的应用。通过研究eRNA与转录因子之间的共表达关系，发现eRNA的特异性表达与转录因子特异性调控密切相关。通过分析eRNA与编码基因之间的基因组距离及表达相关性并结合多组Hi-C数据加以佐证，该研究构建了eRNA的调控网络，揭示了eRNA在调控致癌信号通路及调节癌症临床治疗基因中的关键作用。此外，该研究通过调查eRNA与抗癌化合物（癌症治疗反应数据库，CancerTherapeutics Response Portal ，CTRP【6】；癌症基因组学药物敏感数据库，Genomicsof Drug Sensitivity in Cancer，GDSC【7】）之间的关系，首次证实eRNA可影响癌症细胞对抗癌药物的敏感性和抵抗性，且该影响可能会关联到相关的一条或多条癌症信号通路。
该研究进一步证实致癌基因NET1相关的eRNA，NET1e，具有促进乳腺癌增殖的作用。特异性靶向NET1e可以降低乳腺癌细胞的增殖速度并改善抗癌药物BEZ235及Obatoclax的敏感度。该研究建立了首个eRNA数据库（eRic，https://hanlab./eRic/），包含了eRNA表达、调控、临床相关性及药物敏感性的各种信息，以方便读者查阅。这项研究拓展了该领域对癌症基因转录调控的认知，探索了基于靶向eRNA的癌症治疗及联合治疗方案，开拓了癌症治疗新思路。据悉，张朝、Joo-Hyung Lee和阮航博士为该论文的共同第一作者，韩冷和李文博教授为本文的共同通讯。韩冷教授研究组（实验室网站https://med./bmb/labs/han/labnews/）长期致力于利用生物大数据研究癌症等复杂疾病的致病机理。其研究团队利用TCGA等大规模数据深入研究了癌症的发生机制和药物反应，以通讯作者身份在Nature Metabolism, Nature Immunology, Nature Commutations,Journal of the National Cancer Institute, Trends in Cancer, Cell Systems, Cell Reports等杂志发表多篇论文，被引用超过8000次。现有博士研究生及博士后职位空缺，欢迎感兴趣的同学加盟（leng.han@uth.tmc.edu）。李文博教授课题组主要关注非编码RNA在染色体水平上对基因表达的调控，以及对染色体三维高级结构的作用。同时也关注非编码RNA在癌症和其他疾病中的异常变化导致的病态表型。李文博实验室使用多种测序技术，目前有博士后和博士研究生的职位正在招人，欢迎对非编码RNA和染色体调控有兴趣的同学们加入（wenbo.li@uth.tmc.edu）。NIH Pubmed Publication list：https://www.ncbi.nlm./sites/myncbi/1Jip8J4DFUsQe/bibliography/47865600/public/?sort=date&direction=descendinghttps://www./articles/s41467-019-12543-51.Blackwood, E. M. & Kadonaga, J. T. Going the distance: a current view ofenhancer action. Science 281, 60–63 (1998).2. Kim,T.-K. et al. Widespread transcription at neuronal activity-regulated enhancers.Nature 465, 182–187 (2010).3. Li,W., Notani, D. & Rosenfeld, M. G. Enhancers as non-coding RNA transcriptionunits: recent insights and future perspectives. Nat. Rev. Genet. 17, 207–223(2016).4. TheCancer Genome Atlas Research Network. The Cancer Genome Atlas Pan-Canceranalysis project. Nat. Genet. 45, 1113–1120 (2013).5.Ghandi, M. et al. Next-generation characterization of the Cancer Cell LineEncyclopedia. Nature 569, 503–508 (2019).6. Rees,M. G. et al. Correlating chemical sensitivity and basal gene expression revealsmechanism of action. Nat. Chem. Biol. 12, 109–116 (2016).7.Yang,W. et al. Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource fortherapeutic biomarker discovery in cancer cells. Nucleic Acids Res.41,D955–D961 (2012).
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