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睡不好觉,真的会大脑迟钝甚至精神失常!

2019-10-14  土豆土匪

最近,发表在《科学》上的两项研究显示,大脑内部参与昼夜调节的“生物钟”基因会在睡眠期间对神经突触的活动进行调节,而这个过程与神经突触在白天的活力密切相关。缺乏睡眠的人,白天会丧失突触的活力,导致大脑迟钝,整个人精神恍惚、思维混乱。

撰文丨Emily Willingham

翻译丨石云雷

审校丨杨心舟

生物钟与昼夜节律

现在,很多人都面临着睡眠时间不足的问题。睡眠和思考能力密切相关,充足的睡眠会让大脑更加敏锐,而缺少睡眠时,思维也会变得迟钝。

神经生物学家对这些现象产生的原因十分熟悉,他们认为外部的光线和黑暗信号会帮助人类设置一天的生物钟或者昼夜节律。人体内的生物钟主要位于大脑的交叉上核(SCN)区域。每天早上,当光刺激视网膜时,特定的神经就向SCN传递信号,而SCN则控制着大量生物活性物质产生周期。

小鼠前脑区域的突触。图片来源:Max Iglesias

除大脑之外,人体的肝脏、胃和胰脏等器官、组织和单个细胞中,也存在次要生物钟调控。而这些区域的细胞钟能表达“生物钟”基因(Clock gene)。1984年科学家从果蝇中分离并克隆到了第一个生物钟基因。目前,从人类和多种动物中检测出的“生物钟”基因已经有10多种。

“生物钟”基因扮演着身体内部的时间管理者角色,会影响不同阶段的大脑活动,而大脑中各个神经元之间则通过突触传递相关信号,并调节其他器官的生物钟。但现在科学家还不知道人们在进入睡眠状态后,这些因素是如何通过相互作用来唤醒大脑的。

缺乏睡眠,突触混乱

最近,发表在《科学》上的两项研究证实,神经元之间的突触在唤醒大脑的过程中发挥了重要作用。研究人员表示,大脑内部为睡眠所做的准备工作,以及外部睡眠相关行为的效应都会在突触汇聚。神经元中的时钟基因会节律性地在突触周围进行准备,好在睡眠时期调节表达参与突触活动的蛋白。然而,两项新研究显示,在缺乏睡眠时,这些至关重要的蛋白就无法通过磷酸化被激活,因而后续代谢通路被关闭,造成

得克萨斯大学西南医学中心的Robert Greene表示:“这些结果显示,大脑会为神经活动做好准备,但这并不意味着这个过程一定会完成。”他指出,这两项研究十分有意义,它们确认了大脑内在的时间管理和睡眠之间的联系。

我们会变得昏昏欲睡,主要有两个原因。一是睡眠压力,即对睡眠的需求。当清醒的时间跨度变长时,我们对睡眠的需求会同步增长。二是身体内部的生物钟会发出规律性的睡眠时间信号。其中的一项研究中,瑞士苏黎世大学药理和毒理研究所的Sara B. Noya和同事通过小鼠实验显示,体内的生物钟会调节昼夜节律形成的指令,或者指导蛋白合成的转录本。而只要进入睡眠状态,就能保证大脑可以完成突触蛋白产生的最后一步。

研究人员每4小时采集一组(4只小鼠)的前脑,将6组小鼠依次剥夺4小时睡眠,从0-24h(其中0-12h为白天,13-24h为黑夜),并以正常的小鼠作为对照。

Noya领导的研究团队发现,大脑的感知区域中的神经元会为时间管理相关的细胞准备好这些转录本,并且活跃程度在我们清醒前和刚入睡时达到顶峰。在入睡时,转录本会指导一些调节性蛋白的合成,这些蛋白会影响脂质代谢、运输和细胞的生长和增殖。

而在醒来时,转录本主要指导参与突触相关蛋白的合成,这会影响突触组织功能、突触间信息传播及其他依赖突触的行为,比如记忆、学习和行为输出。在睡眠时期,上述这些分子会让神经突触迅速更新。在缺乏关键生物钟基因的小鼠中,则不会出现这两个顶峰时期

不同时间,转录本会对应不同的蛋白功能。

在一个正常的睡眠和清醒的循环中,根据指令被合成的蛋白,也会分别在黄昏和清晨达到顶峰时期。然而,Noya和同事证实在睡眠被剥夺的小鼠中,细胞也能产生许多相关的转录本,但不会产生蛋白。这个研究结果暗示,睡眠会调节最后一步的蛋白构建过程,以确保神经突触具有充足的活力。

调控蛋白磷酸化

实际上,并非所有蛋白都会参与两次激活过程。而蛋白上磷酸分子的连接和移除可以控制蛋白的激活和关闭,因此在另一篇相关的论文中,德国慕尼黑大学和马克斯普朗克生物化学研究所的Franziska Brüning和同事探究了参与昼夜节律调节的蛋白磷酸化状况。他们发现蛋白的磷酸化水平,也会在一天内两次达到顶峰,其中更高水平的磷酸化恰好出现在清醒之前。与另外一篇论文对应,小鼠睡眠被剥夺时,两次蛋白磷酸化峰值也都会消失

研究中,研究人员会每4个小时进行一次测量。威斯康星大学麦迪逊分校的神经科学家Chiara Cirelli表示,之前的研究通常在一天的时间内只进行一次测量,这项研究对其进行了改进。她指出,“这两项研究对完整的睡眠和清醒过程,进行了非常综合的分析。”

Cirelli强调对神经细胞中的突触区域进行单独研究十分重要,这也是大量转录本富集和蛋白产生的地方。这两项研究证实了,转录本是在什么时间准备就绪,而由磷酸分子激活的蛋白又是何时被制造和使用的。

两篇论文的共同作者、慕尼黑大学的神经科学家Maria Robles表示,这些研究很具有启发性,通过区分突触蛋白产生和发挥作用的不同阶段,我们揭示了大脑对这些分子的精密控制系统。

宾夕法尼亚大学的神经科学家Akhilesh B. Reddy提到,虽然这两项实验都是在小鼠中进行的,但小鼠大脑已被证实是人类大脑十分可靠的替代对象。这些研究也提示我们,人类在睡眠中是如何巩固记忆的,并且也会让其他方向的研究更直接地关注突触状况。

当然,这些研究这并不意味着,科学家能马上发现促进记忆和认知形成的指导机制。她补充道:“这些都还只是冰山一角。”







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