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▲Cadence Neuroscience raises $15M for epilepsy treatment created at Mayo Clinic（来源：TechCrunch）2019年10月11日，医疗科技公司Cadence Neuroscience宣布完成1500万美元A轮融资。本轮融资由Jazz Venture Partners领投，Mayo Clinic ventures和美国癫痫基金会（Epilepsy Foundation of America）跟投。▲Cadence Chief Scientific Officer Doug Sheffield （left） and CEO Kent Leyde（right）(From：Cadence)据悉，本轮融资Cadence将用于进一步开发神经系统设备，以治疗癫痫等神经系统疾病。 
▲The RNS System vs. VNS Therapy - What is the difference?(From：NeuroPace) 目前，FDA批准用于治疗药物难治性癫痫的方法有Medtronic的脑深部电刺激疗法（Deep Brain Stumilation，DBS，俗称脑起搏器）、NeuroPace的RNS和Livanova的迷走神经电刺激技术（Vagus Nerve Stimulation，VNS）。本文，我们先为大家介绍下VNS，Medtronic的脑深部电刺激疗法DBS、NeuroPace RNS System我们将于下期为大家介绍。 目前在临床上，癫痫的治疗约有30%-40%的患者服用大量抗癫痫药物治疗无效，又因发作部位鉴别不清难以实施手术。对这些患者长期以来未能找到满意的治疗手段，对各种抗癫痫药物效果不佳，发作频繁，顽固不愈，甚至影响行为情绪的癫痫患者，称为药物难治性癫痫。虽然很多患者通过传统的手术手段可以达到满意的效果，但这些方法不但给患者带来痛苦，且由于很多病灶不能确定，手术治疗也难以奏效，或因手术后出现行为障碍，很多患者不愿接受手术。近年研究发现，迷走神经电刺激（VNS）能使顽固性癫痫发作得到控制或使其发作次数明显减少，为顽固性癫痫开辟了新的治疗途径。▲How VNS work. （from：Cyberonics）美国AAN（American Academy of Neurology） 分别在1997年、1999年、2013年相继发布三个指南性建议：1）对癫痫患者年龄的要求逐渐放宽；2）对癫痫患者发作类型的要求逐渐放宽；3）开始被建议用于某些癫痫综合征；4）对情绪方面的改善作用也被认可。
▲美国AAN（American Academy of Neurology） 分别在1997年、1999年、2013年相继发布三个指南性建议（from：ANN） 根据刊登于《中国医师杂志》2015年第7期的《迷走神经刺激术治疗癫痫的中国专家共识》，目前在全球已有约10万多例患者应用了VNS，我国亦有近300多例患者接受了VNS治疗。
▲《迷走神经刺激术治疗癫痫的中国专家共识》（from：中国医师杂志） 1、VNS抗癫痫机制 迷走神经是一个混合神经，约80％为感觉纤维，将头、颈和胸腹脏器的感受传至大脑。右侧迷走神经向腹后方移行，传导来自肝脏和十二指肠的神经分支的冲动。相反左侧迷走神经向前移行，仅支配胃底部。右侧迷走神经司窦房结功能，与心房的关系更为密切，而左侧迷走神经司房室结功能，主要与心室有关，而且心室的迷走神经支配没有心房那样密集，所以左侧迷走神经刺激一般不会对心脏产生影响。 VNS治疗癫痫的确切机制尚不完全清楚，目前主要有两种假说：1）直接联系学说：VNS经其传人的电刺激信号通过蓝斑、孤束核及其它相关结构，如丘脑杏仁核、海马、丘脑、岛叶皮质等，使癫痫发作的阈值升高；2）递质学说：VNS通过增加抑制性神经递质和减少兴奋性神经递质发挥抗癫痫作用。这两种假设仍缺乏足够的实验依据，尚需进一步研究。 2、VNS装置与安放 VNS装置由一个脉冲发生器和植人电极组成。电极末端分为3个螺旋形的线圈绕在颈动脉鞘内迷走神经上。刺激装置安在左侧锁骨下区。术后2—4周，VNS装置可以通过电脑和遥控器激活。另外，患者自感有发作前先兆或有频繁癫痫发作时，可以由患者或家属启用外部磁铁，从而抑制癫痫发作、降低发作的严重性或缩短发作持续时间。一般在全麻下安放VNS装置，选择左侧迷走神经手术。沿左胸锁乳头肌前缘下2／3向下切开约8—10 cm切口，暴露颈动脉鞘，分离左侧迷走神经，将导线的双极电极固定于迷走神经干上。左锁骨中线下10 cm胸壁处横切10 cm，切去皮下组织，掏一个袋以植入脉冲发生器。将导线另一端从颈部切口沿皮下穿到胸部切口与脉冲发生器相连。 3、 VNS的刺激参数 早期研究认为VNS高频率刺激参数较低频效果好。但随着时间推移和研究深入，大量数据表明，VNS刺激参数尚难确定统一的标准，其参数需按个体化原则进行调节。推荐的起始刺激参数为：电流强度0.25 mA，频率30 Hz，刺激时间30 S，间歇时间5 min，脉宽500 μs。刺激的电流强度从0.25 HA逐渐递增至1.0～1.5 mA为有效刺激强度。刺激电流的强度并不一定与疗效成比例，很多患者在电流低于1.0mA即可获得良好的疗效，只有少数患者在电流增大后痫性发作才明显减少。值得注意的是，随着电流的增加，并发症发生率随之上升。 4、适应证与禁忌证 目前对应用VNS的适应证尚无统一标准，多数文献支持以下适应证：1）按照国际标准联合用药治疗1～2年仍不能控制的耐药性癫痫；2）外科治疗失败者；3）不适合手术切除颅内病灶的难治性癫痫。 禁忌证：1）存在进行性神经系统疾病、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡、妊娠、哮喘、慢性肺疾病、糖尿病以及全身状况不佳者；2）如果患者有通过病灶切除术等手段控制发作的潜在可能性，那么不建议其首选VNS。 在经过十多年时间的临床试验之后，美国食品药品监督管理局（FDA）于1997年、我国原CFDA于2000年正式批准迷走神经刺激术用于难治性癫痫的治疗。迄今为止，全世界已有超过75个国家、近20万例患者接受了迷走神经刺激术（VNS）治疗。目前，FDA批准的以迷走神经刺激术（VNS）治疗和控制癫痫的有LivaNova VNS Therapy™ System。而在中国，NMPA批准的设备有北京品驰医学及LivaNova等厂家，常州瑞神安则在注册报批过程中。▲获得NMPA批准上市用于治疗癫痫的迷走神经刺激系统（from：NMPA，小劢整理，包含但不限于上述产品） LivaNova——由索林（Sorin）和Cyberonics于2015年合并而成，在全球心脏外科和神经调控领域处于领先地位。▲LivaNova VNS Therapy™ System的工作原理 . （from：腾讯视频）早前在中国市场，LivaNova脉冲发生器仅有102型，电极导线仅有302型。在随后的2019年5月，LivaNova又在中国市场正式推出迷走神经刺激仪Demipulse 103型脉冲发生器及PerenniaFLEX 304型电极导线，供抗癫痫药物疗效不佳的部分性发作型癫痫患者（年龄4周岁及以上）使用，用于降低癫痫发作频率的辅助治疗。▲Comparison of VNS Therapy System（from：cyberonics）▲Comparison of VNS Therapy Leads（from：cyberonics）▲北京品驰医疗设备有限公司融资历程（来自：天眼查） 北京品驰医疗设备有限公司创立于2008年，总部位于北京市中关村科技园区昌平园。目前已获得了系列脑起搏器和迷走神经刺激器产品注册证并上市销售，打破了美国公司在神经调控产品领域的垄断。品驰医疗在2013年-2018年，分别获得了来自礼来亚洲基金、高瓴资本等数千万元战略投资。▲品驰医疗迷走神经刺激脉冲系统展示（来自：品驰）
品驰医学的迷走神经刺激系统由脉冲发生器、电极导管、体外控制磁铁、医生程控仪组成，在2015年12月获得创新医疗器械特别审批，进入绿色审评审批通道，并于2016年5月正式获准注册证。据悉，目前进口迷走神经刺激器价格约为17万人民币，国产迷走神经刺激器价格约为10万人民币。▲植入式迷走神经刺激脉冲系统（G111型、G112型）▲常州瑞神安医疗器械有限公司融资历程（来自：天眼查）常州瑞神安医疗器械有限公司成立于2013年7月，公司坐落在江苏常州国家级开发区，主要从事植入式医疗器械产品的开发、生产、销售，公司的创始人出自清华大学。植入式迷走神经刺激器系统包括植入人体的电极导线和刺激器本体，以及体外程控仪组成。常州瑞神安医疗于2013年-2018年，分别获得了来自三江资本、马力创投等战略投资。据悉，常州瑞神安的VNS系统正在注册报批过程中。▲常州瑞神安医疗器械有限公司VNS系统（来自：瑞神安官网）
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