在人类探索生命奥秘伊始，神秘的脑就一直是众多前辈先驱不懈探索的圣地。1875年克顿率先在兔与猴的大脑皮层测到电活动之前，人们对大脑的认识一直徘徊在大体结构的解剖层面，医生们只能通过观察脑出血或脑外伤患者的症状与体征间接的、有限的推测其损伤脑区的功能。直到1924年，精神科医生汉斯贝鲁加发现人脑也能产生电信号，并在1929年率先发表《人脑的电信号》一文，从而将人们对脑的探索推进了电生理时代。1933年，尔多里安等人进一步证实了脑电信号的存在，同时期脑电设备研发生产公司的发展，为进一步探索脑提供了良好的技术支持。脑电理论就此逐步发展起来。 脑电技术的逐步发展，让人们对癫痫有了新的认识，认识到其并不是由于鬼怪附身所致，而是大脑皮层间的异常放电和传导所致，这一度令当时的医生们兴奋不已，开始了大量治疗这一“脑电异常”疾病的尝试。 1938年，Bailey等人发现刺激猫的迷走神经可以引起其脑电信号发生改变；这一发现为人们治疗癫痫提出了新的思路。Cooper等人最早尝试通过刺激大脑来治疗癫痫，但是效果并不理想。经过不断地尝试，终于在1967年，Stoica等发现迷走神经刺激可以明显减低士的宁（一种过量可导致全身强直性痉挛发作的中枢性兴奋剂）引起的大脑皮层棘波发放，这不难让人们想到：可以通过刺激癫痫患者的迷走神经减少其皮层的棘波发放，从而减轻或是减少癫痫的发作。 上世纪90年代， Penry研制出第一台迷走神经刺激器，（是一种）类似心脏起搏器的电脉冲发生装置，并配有导线，手术时将脉冲发生器埋置在胸部皮下，脉冲刺激通过皮下导线传导至缠绕在癫痫患者一侧（一般为左侧）的迷走神经上，如下图为VNS系统：包括脉冲发生器，导线两部分组成。 图1：清华品驰研发的国产迷走神经刺激系统 那么，VNS的原理到底是什么呢？1987年Amelio发现迷走神经投射区存在大量的γ-氨基丁酸（GABA），而GABA是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传递物质，约30%的中枢神经突触部位以GABA为递质。GABA可以降低神经元活性，防止神经细胞过度兴奋，能结合抗焦虑的中枢受体并使之激活，在与其他一些物质的协同作用下，减少焦虑相关的信息抵达脑的情感中枢，从而达到抗焦虑，改善睡眠，甚至通过调节中枢神经系统达到降血压的效果。所以，人们推测通过适当的电脉冲刺激，增加了迷走神经脑端投射区GABA的产生与释放，抑制相应神经元活性，减少癫痫灶的异常放电，从而减少或阻止癫痫的发作。 在前期试验探索及研究的基础上，1997年7月美国食品和药物管理局（FDA）批准使用迷走神经刺激器（VNS）作为药物难治性癫痫的辅助治疗手段。2000年7月3日我国食品药品监督管理局正式批准开展VNS。
目前全球共有超过13万名患者进行VNS系统的植入，我国累计超过1000例患者接受了VNS治疗。VNS手术完成后，一般2-3周开机，开机程控是VNS治疗的真正开始，没有合理的程控就没有理想的疗效。开机后周期性的程控，为随访观察患者的病情变化从而研究VNS的疗效及探索最佳的刺激方式提供了有意义的帮助。 早期研究最具代表性的为1994年Ben-Menachem等人及1998年Handforth等人的多中心随机对照前瞻性试验，该两组研究获得了I级循证医学证据，从而推动了VNS的广泛运用。上述两个试验组的患者癫痫发作频率均有所降低，经高频和低频刺激组总体分级均有所改善，但前者的改善更为明显，与基线相比，经高频VNS能够显著降低癫痫发作，而低频VNS无显著作用。另外，全面性癫痫发作与复杂部分性发作均有所减少，且与是否有先兆无关。 Ben-Menchem等的研究，是一个小型的，基本的RCT研究，其研究表明VNS在减少癫痫发作方面具有安全性及潜在有效性。Handforth等则通过一个更大且高完成率的(99%)队列性研究证实了这些结论。 随着研究的不断进展，VNS的疗效进一步得到确认。VNS的有效性在一定程度内随治疗时间的延长而增加。大宗病例统计，VNS术后24个月癫痫发作次数平均减少50%左右，5%-9%的患者发作完全停止，17%的患者发作次数减少90%以上，30%的患者减少75%以上，55%的患者减少50%以上。但也有大约13%的患者癫痫发作次数仅减少30%～50%，还有约10%的患者无效。一组3822例患者，VNS术后3，6，12，18和24个月癫痫发作次数分别减少47.0%，52.9%，60.0%，62.7%和66.7%。术后24个月，8.3%的患者发作完全停止，26.8%的患者发作次数减少90%以上，43.7%的患者减少75%以上，62.2%的患者减少50%以上。 VNS的长期有效性也有所证实，在Englot DJ等人2-4年的随访中，63%的患者癫痫发作频率降低50%以上，8.2%的患者癫痫症状得到了完全控制。Alexopoulos的研究表明，VNS治疗3、6、12、24和36个月时癫痫发作分别减少56%、50%、63%、83%和74%。10.1%的患者超过6个月未再有癫痫发作，但也有部分患者因疗效不满意或感染而中断治疗。Kuba等对90例接受VNS手术5年以上的患者进行回顾性、多中心、开放标签随访研究，随访5-7年，发现患者发作次数由41.2次/月下降至14.9次/月，癫痫发作平均减少55.9%，5.5%的患者癫痫发作完全停止，15.5%的患者减少超过90%。总体来说，VNS治疗使50~60%的患者癫痫发作频率降低50%以上，治疗的有效率在治疗开始2年内随着治疗时间的延长而增加，大致稳定在治疗开始两年后，并长期保持。 VNS术后程控的参数因不同患者个人体质，疾病情况及用药情况的不同而有所不同，根据目前主流研究，认为高频刺激较低频刺激有较明显的改善作用，而低频刺激无显著作用。电流强度一般在3mA以下，大宗病例统计表明电流强度大于1mA才有治疗作用。而脉宽，刺激间隔，每次刺激持续时间等均为可调，这为个体化治疗带来了可能，也为数据分析带来了困难，目前暂无权威的程控指南发布。迷走神经电刺激治疗的副作用有声音变化，喉咙感觉异常，呼吸困难和咳嗽等。有11%～12%的患者出现感染情况，但未见死亡病例报告。
除了能够治疗癫痫,VNS对不少其他疾病也具有潜在的治疗作用。其中包括偏头痛、纤维肌痛等令人痛苦的神经性症状，还有如抑郁症和强迫症等精神疾病，并且有报道表明其可以在一定程度上改善认知功能，缓解焦虑情绪，减少失眠，从而提高受到这些问题困扰人群的生活质量。其中最为突出的是对于抑郁症的治疗，2005年美国FDA已经批准使用VNS治疗难治性抑郁症。虽然仅仅作为三线治疗方案，仍然为那些服药效果不佳的抑郁症患者带来了帮助。 最近还有学者尝试运用VNS来治疗哮喘、类风湿性关节炎、克罗恩病以及其他炎性疾病。另外，德州大学Rennaker博士等人的一项研究表明VNS能够使脑卒中导致的肢体无力，甚至瘫痪的患者能从中获得受益。
VNS的发展将围绕设备的不断创新与进步，获益人群的精确筛选，以及程控策略与刺激模式的不断探索与完善这三个方面进行。 1、VNS设备的不断创新与进步： 自适应型新型刺激器的研发与使用。与以往的脉冲发生装置的开环刺激不同，自适应型刺激器属于闭环刺激，简单来说，前者就好比岸边的灯塔，以一定的规律释放光源信号为航行的船只领航，只管发放信号，而不知道有没有船或有多少船接收到了这一信号；而后者则不但要向外发出信号，同样还要接收来自船只的反馈信号，并且根据反馈而来的信号做出调整，以适应新的情况的变化，也即刺激器不但通过迷走神经向脑内发放信号，同样接收来自大脑的信号，并根据大脑的信号做出调整。举个简单例子以表明自适应刺激器的优势：VNS是间歇工作的，比如刺激30秒，间歇5分钟，这种刺激模式对于在刺激间歇出现的异常放电则会控制不佳，当然，对于有发作预感和认知良好的患者来说，可以自行运用体外磁铁来减少或终止发作，但是有相当一部分患者发作前没有先兆，那么自适应型刺激器就可以弥补这一不足，在捕捉到发作信号后提前给予刺激，减少或终止发作。另外，自适应刺激器所收集的信息也是研究脑电信号的宝贵资料。目前的技术难点在于自适应刺激器如何采集，辨别，处理发作信号，以及如何克服负反馈调节的波动性与滞后性等问题，做到精准的发放电刺激，从而提高患者的治疗效果与生活质量。 无创性VNS治疗效率的提高。尽管VNS的手术创伤相对较小，但还是面临着人们渴望无创疗法的挑战。类似运动手环，“项链式”无创VNS正在尝试研发中，其优势具有无创，并且维修更换容易，相对于植入材料，制造成本将大大降低。但是，与传统的VNS直接缠绕迷走神经进行刺激相比，无创的效率将会低很多。目前如何解决这一问题成为无创VNS是否能步入临床的关键。 2、获益人群的精确筛选： 由于左右侧迷走神经在人体的分布及支配区域不同，受限于刺激右侧迷走神经对心率的较大影响，目前的VNS一般选择缠绕左侧的迷走神经，那么对于异常放电的起源位于不同大脑半球的患者，VNS的疗效是否有差别呢？是否可以以此或类似的标准纳入或排除一部分患者，从而提高VNS的有效率呢？有研究表明，部分癫痫患者发作前有特定的心率变化，有这一变化的患者与没有这一变化的患者在VNS术后的改善率是否有差异呢？如果有这一心率变化的患者术后效果好，是否可以将这一特定的心率变化定为VNS的纳入标准呢？答案暂不明确，但是我们坚信这一标准一定存在。再比如少数患者在VNS术后发作反而更加频繁，是否能找出这些患者的共性，从而避免这些患者手术呢？总之，通过某个或某些明确的与治疗效果好相关性强的标志筛选患者，从而提高VNS的有效率，这是符合精准医疗要求的，也是VNS发展的方向。 3、程控策略与刺激模式的不断探索与完善： 每个患者都是不同的，从这个角度来讲，制定标准化的程控模式显得不太可能，但是，每个患者之间也是存在共性的，抓住这些共性，就可能制定出一些大的原则与方向，在程控过程中少走弯路，为患者减少痛苦。 参考文献略（有需求者回复“文献”二字） 文章图片来源：北京品驰医疗设备有限公公司宣传资料 |
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