迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的循证医学观 |【中华神外】2019年第12期“专家论坛”

摘要

迷走神经刺激术（VNS）在国内获批使用逾18年，共计约3000例次，但目前国内尚无多中心的前瞻性临床报告以及细分的研究数据。其原因在于国内很多神经内外科、神经儿科医生对于VNS的适用人群、预后指标及确切疗效尚缺乏足够的认识。由于VNS的适应证较为宽泛，基于现有的国内单中心回顾性小样本临床研究结果难以得出确切性的结论。所以，有必要从循证医学角度，基于国外大宗临床研究数据，给出较高级别的证据，以指导临床实践，并对临床医生关心的VNS治疗的相关问题给出建议。

1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Cyberonics公司（美国）的迷走神经刺激器用于≥12岁、部分性发作的难治性癫痫患者的辅助治疗。在此之前，1994年该疗法已在欧盟获批使用。其后迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation, VNS）在欧美等国家被广泛应用，至今已超过10万例次^[1]。

VNS属于神经调制技术，具有微创、可逆、可调节等优势，其适应证为不适合常规手术的难治性癫痫患者。目前，VNS的作用机制尚不完全明确^[2]，有学者提出VNS作用于孤束核、蓝斑及中缝核，通过改变去甲肾上腺素能和5-羟色胺能纤维投射，调节皮质活动；VNS还可以调节包括丘脑和边缘环路不同脑区的局部脑血流量、减轻炎性反应等，从而发挥抗癫痫作用^[3-4]。

2000年7月，VNS在国内获批使用，至2019年初采用进口设备治疗的患者约1500例次（来自于Cyberonics/LivaNova公司的数据），较大的癫痫单中心可达数百例次^[5]。近年来，国产设备快速发展，总数也达1500例次（来自于品驰公司的数据）。然而，相较国外的大宗前瞻性双盲随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）而言，国内尚无多中心前瞻性的临床报告以及细分的研究数据。国内很多神经内外科、神经儿科医生对VNS的适用人群、预后指标及确切疗效尚缺乏足够的认识。由于VNS的适应证较为宽泛，单中心的数据量有限，其有效性报告尚缺乏足够的说服力。

由此认为，基于现有国内单中心回顾性小样本的临床研究结果难以得出确定性的结论，有必要从循证医学角度，基于国外大宗临床研究数据，给出较高级别的证据，以指导临床实践。

一、VNS的循证医学证据

循证医学强调医疗决策应建立在最佳科学研究证据的基础之上，其证据分级经历了老五级、新五级、新九级再到推荐分级的评价、制定与评估（GRADE分级）几个阶段。高级别临床证据主要来自于大样本RCT、系统性评价或荟萃分析。

2016年，美国克利夫兰癫痫中心Jehi和Jetté^[6]系统性回顾2016年3月之前的1200篇癫痫外科文献，共筛选出20项RCT研究。从分布占比的角度分析：切除或姑息性手术7项；伽玛刀治疗1项；神经调控12项，其中VNS占5项。特别是对于儿童癫痫外科的RCT研究非常稀少，仅有1项VNS相关研究。

2013年，美国神经病学会（American Academy of Neurology, AAN）发布基于循证医学证据的VNS更新指南^[7]。如果将此AAN指南作为一个标志，在此之前的循证医学研究主要关注于VNS的适用年龄、适应证及临床疗效，而近期的循证医学研究则进一步关注了VNS的刺激参数和适应证的细化。

（一）早期的循证医学研究

2011年，一项荟萃分析回顾了74项VNS研究的3321例癫痫患者，包括15项Ⅰ～Ⅲ级证据，其中双盲RCT研究3项。VNS术后癫痫发作频率平均减少了45%（术后3～12个月减少了36%，1年后减少了51%）；在末次随访中，50.6%的患者（n=2634）的癫痫发作频率减少≥50%，但完全无发作者很少，有近1/4的癫痫患者无效^[8]。针对FDA最早批准VNS适用于≥12岁及部分性发作的难治性癫痫患者，研究提示VNS对于癫痫全面性发作和儿童癫痫患者均可明显获益。此外，对于外伤后癫痫和结节性硬化症，可能是良性预后因子。但因文献资料参差不齐，仅不足1/2的患者有明确的年龄分类，约1/4的患者有明确的发作类型，约1/6的患者有明确的病因分型，所以尚不能得出确定性的结论。

2012年，另一篇循证医学研究总结了1980-2010年间70篇文献，并筛选出20项Ⅰ～Ⅲ级证据。平均50.9%的患者（n=1378）在VNS术后癫痫发作频率减少≥50%；术后6周至3个月逐步提升至高刺激参数（Ⅰ～Ⅱ级证据）；可能的良性预后因子包括脑电图表现为发作间期单侧放电和存在皮质发育畸形^[9]。

（二）2013年AAN基于循证医学证据的VNS更新指南

早在1997和1999年，AAN先后发布了VNS治疗癫痫的相关评估报告^[10-11]，建议患者在VNS置入术前需进行详细评估，以排除非癫痫性发作和可治愈的症状性癫痫。VNS适用于无常规外科手术指征（如病灶切除术或颞叶前内侧切除术）且对抗癫痫药物治疗无效或无法耐受的患者。

2013年8月，AAN基于循证医学证据发布了VNS治疗癫痫的更新指南^[7]，成为相关领域的重量级指导性文件。在该指南中系统性回答了8个问题，并给出相应的临床证据：(1) 对于儿童癫痫患者，VNS辅助治疗是否有效。(2) 对于Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）患者，VNS辅助治疗是否有效。(3) VNS治疗是否有助于改善患者的情绪。(4)随着时间的推移，VNS疗效能否有所提升。(5) 使用快速刺激参数（刺激时间为7s，间歇时间为30s）是否比标准刺激参数（刺激时间为30s，间歇时间为300s）更为有效。(6) 当先兆或癫痫开始发作时，使用磁体激活刺激是否可使癫痫发作终止。(7) VNS治疗是否还有其他的安全性问题。(8) 对于儿童患者，VNS的不良反应与成人是否存在差异。

该指南的主要结论如下：55%的儿童部分性或全面性癫痫患者接受VNS治疗后，其癫痫发作频率减少＞50%（13项Ⅲ级证据）；55%的LGS患者癫痫发作频率减少＞50%（4项Ⅲ级证据）；在VNS术后1～5年，应答率（发作频率减少≥50%的比例）可以提高大约7%（2项Ⅲ级证据）；成人的情绪量表评估有显著性改善（2项Ⅲ级证据）。指南推荐VNS用于儿童癫痫患者（C级推荐）、LGS患者（C级推荐）；对于成人癫痫患者，情绪的改善会是额外获益（C级推荐）；随着VNS作用时间的延长，其疗效有逐步增加的趋势（C级推荐）；儿童患者需注意切口感染的风险；基于3项Ⅲ级证据发现，快速刺激参数相较于标准刺激参数的治疗效果并无明显差异，但会加速电池耗损，故不推荐常规使用（U级推荐）。

（三）近期的循证医学研究

2015年，两项循证医学研究特别专注于刺激参数方面：一项报告基于5项RCT研究的439例患者，比较了高刺激参数和低刺激参数的效果和不良反应。结果提示，高刺激参数明显优于（风险比为1.73）低刺激参数；高刺激参数的相关并发症为声嘶和呼吸困难^[12]。另一项报告的参考文献与上一项报告大部分重叠，进一步加以详细讨论，分为4项成人研究和1项儿童（＜12岁）研究。其界定标准：高刺激参数电流为0.25～3mA，频率为20～50Hz，脉宽为500μs，刺激时间为30～90s，间歇时间为5～10min；低刺激参数电流为0.25～2.75mA，频率为1～2Hz，脉宽为130μs，刺激时间为30s，间歇时间为60～180min。结果提示，对于成人患者，高刺激参数明显优于低刺激参数；对于儿童患者，无明显差异；高刺激参数组发生声嘶和呼吸困难的并发症概率高于低刺激参数组^[13]。以上两项研究结论均认为：对于减少癫痫发作，高刺激参数较低刺激参数更为有效。

2015年，Cukiert^[14]报告循证医学研究涵盖1992-2012年间的28项研究，再按照严格的牛津（Jadad）评分标准，最终入组了8项RCT研究。结果显示，对于≥12岁的部分性发作患者，无论是否伴有全面性发作，均可从VNS获益；对于儿童患者（＜12岁）也可获益，但需要不同的刺激参数。具体而言，对于成人部分性发作，至少有50%以上的患者可以预期达到50%～60%的发作缓解。然而，对于儿童以及全面性发作患者，尚缺乏高级别的临床证据。研究也提示，随着作用时间的推移，VNS的疗效逐步提升；推荐使用标准刺激参数（电流为1.0～2.5mA，频率为30Hz，脉宽为500μs，刺激时间为30s，间歇时间为5min）和使用磁体激活刺激。该研究还特别针对适应证进行了细化：对于LGS以及症状性LGS患儿，VNS能有效减轻不典型失神发作、全面强直阵挛性发作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)及肌阵挛发作，并能改善患儿的生命质量和注意水平。VNS与胼胝体切开术相比较：如果LGS患儿以失张力发作为主要表现，应首选胼胝体切开术；如果以肌阵挛发作为主要表现，应首选VNS；如果以不典型失神或GTCS发作为主要表现，考虑到VNS疗法微创、不良反应少也可以优先选择；而两种疗法对于强直发作的效果均不理想。此外，该研究还总结了3例反射性进食性癫痫的案例，在VNS术后获得了出人意料的好转（反射性进食性发作减少了70%～95%），其中2例患者的非反射性发作也得到部分缓解。

（四）RCT研究的补充

2014年，欧洲和加拿大进行的一项前瞻性平行设计的RCT研究，观察了VNS治疗的长期疗效^[15]。研究将112例癫痫患者分为两组，分别为最佳药物组和最佳药物辅助VNS治疗组。结果显示最佳药物辅助VNS治疗组在癫痫发作频率、生命质量问卷（QOLIE-89）、临床总体印象-改善量表（CGI-I）等指标均有显著改善；而在流调用抑郁自评量表（CES-D）、癫痫抑郁量表（NDDI-E）、不良事件概况（AEP）以及抗癫痫药物负荷等方面的组间差异无统计学意义。

二、VNS治疗癫痫的相关临床问题

（一）设备进展

近年来，VNS技术设备不断更新：(1)闭环VNS（closed-loop VNS）适用于癫痫发作初期有心动过速的患者。两项值得关注的多中心单盲前瞻性研究（Ⅲ级证据）是分别在欧洲（E-36 Trail）^[16]和美国（E-37 Trial）^[17]进行的闭环VNS的长期有效性及安全性研究。闭环VNS基于心率触发的痫性发作监测算法，这两项研究对于发作性心动过速的界定为基础心率上升55%或35次/分以上，且最低为100次/分。患者术后随访12个月，应答率分别达到29.6%（欧洲）和50%（美国），患者的生命质量和癫痫发作严重程度均有明显改善。(2)经皮耳迷走神经刺激术（transcutaneous auricular VNS, taVNS）为另一种无创技术。taVNS为可穿戴设备，无需置入体内，将刺激电极佩戴在左侧耳廓（耳甲艇和耳甲腔），刺激迷走神经耳支。对于taVNS有应答的患者可以考虑置入常规VNS装置。2014年，国内Aihua等^[18]报告的前瞻性对照研究结果显示，在治疗第12个月，患者的癫痫发作频率显著减少，焦虑和抑郁自评量表、生命质量问卷也均有显著改善。然而，2016年在德国进行的双盲RCT研究评估taVNS治疗癫痫＞20周的有效性和安全性的结果显示，taVNS治疗组和阳性对照组的平均癫痫发作频率（每4周）分别减少了23.4%和2.9%，但差异无统计学意义；其中26例taVNS治疗组患者完成20周全疗程后的发作频率减少了34.2%^[19]。

（二）癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP）

有研究提示，VNS可能降低SUDEP的风险。据美国VNS设备跟踪数据库显示（涵盖1988-2012年间40443例患者的随访资料），有632例患者发生SUDEP（277661例随访患者的年发生率为2.28‰）。VNS术后1～2年SUDEP的年发生率为2.47‰，术后3～10年为1.68‰，提示VNS术后随着时间的推移，SUDEP的发生率有明显下降的趋势^[20]。然而，该研究数据尚不能排除VNS以外的其他因素：如癫痫患者SUDEP的自然进程、年龄变化以及治疗干预等方面的影响，故难以得到定论。此外，E-36 Trail的后续研究还发现，VNS可以减少心电的异常表现，T波电交替现象（T-wave alternans, TWA），可降低TWA幅值，从而减少SUDEP的发生^[21]。

（三）难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus, RSE）

目前多为个案报告VNS治疗RSE和超难治性癫痫持续状态（super-RSE, SRSE）。Zeiler等^[22]回顾性分析截至2014年6月采用VNS治疗的SRSE患者，共检出17项研究28例患者。对于全面性SRSE，79%(19/24)的患者在VNS术后3～14d终止发作；而对于局灶性SRSE效果较差，仅有25%(1/4)的患者对VNS有效。虽然以上研究的样本量非常有限（Ⅳ级证据），但提示在全面性SRSE无法控制时，VNS有可能改善发作症状，终止癫痫持续状态。

近期，Dibué-Adjei等^[23]系统性评价26项研究的45例行VNS治疗的癫痫持续状态患者。其中38例在RSE/SRSE急性期置入VNS，74%(28/38)的患者在VNS置入术后平均8d(3～84d)终止发作。但需要注意的是，基于个案报告的偏倚风险较高（病因学差异较大、部分病例缺少详尽资料、缺少术后电生理佐证），证据级别较低（Ⅳ级证据）。

（四）经济学考量

从经济学角度，2017年荷兰进行了一项癫痫治疗的系统性评价^[24]，主要采用了增量成本效果比和增量成本效用比两项指标。研究显示，对于药物难治性癫痫儿童，VNS具有较好的成本效果比和成本效用比。对于LGS患儿，VNS具有明显的成本效果比优势，通过核算，其投资回收期约为2.3年^[25]。在成本效用比方面，VNS与生酮饮食和常规护理的短期（12个月）比较优势不明显；而VNS的长期（5年）成本效用比具有一定优势^[26]。

此外，VNS术后患者急诊就医、住院次数、住院时间减少以及因病误工、护理时间减少，也相应节省了医疗服务费用，提高了患者的生活质量^[1,27-28]。VNS术后发生癫痫持续状态和颅脑外伤等严重事件显著减少，虽然VNS初始投入较高，但在手术1.5年以后，净成本转为负值^[28]。从中长期来看，VNS治疗不仅具有良好的临床效果，还有较好的经济获益。

三、VNS循证医学的要点

基于循证研究，VNS治疗癫痫目前尚处于低级别至中等级别证据，归纳要点如下。

1.VNS治疗癫痫的有效性：(1)VNS适用于癫痫部分性或全面性发作，总体而言，大约50%～60%的难治性癫痫患者术后发作频率减少≥50%；近1/4的患者无效，癫痫发作完全缓解的比例较低。参考Englot等^[29]的研究数据：基于78项研究的2869例患者术后＞2年，其末次随访的应答率为60%，完全无发作率为8%。(2)VNS的疗效随着时间的推移有逐渐递增的趋势，术后1～5年的应答率可提升约7%。(3)情绪改善是VNS的额外获益（2001年欧盟和加拿大、2005年美国分别批准了VNS作为慢性或复发性抑郁症患者的辅助疗法）。

2.适用年龄：(1)成人及儿童患者（＜12岁）均可使用。在欧盟、加拿大、中国及日本并无明确的年龄限制；2017年美国FDA已经批准VNS用于≥4岁的癫痫患儿。(2)对于儿童患者，特别是LGS患儿，VNS具有明显的成本效益优势。

3.刺激参数：(1)高刺激参数显著优于低刺激参数。(2)相较于快速刺激参数，推荐常规使用标准刺激参数。

4.适应证的细化：包括以下方面，(1)儿童综合征：对于LGS患儿，VNS治疗后癫痫发作和生命质量可获得改善。近期有多项小样本回顾性研究显示，VNS可用于治疗Dravet综合征、Doose综合征、儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、遗传性全面性癫痫等^[1]，但尚缺乏循证医学证据。(2) 病因学分型：外伤后癫痫、结节性硬化症、反射性进食性癫痫、20号环状染色体综合征、Lafora病、波罗的海肌阵挛等^[1]，但相关证据级别较低。

5.相关预测指标：(1)可能对VNS治疗有应答的良性预后指标为无病灶性（影像学呈阴性）癫痫^[29]。可能获得发作完全缓解的良性预后指标包括癫痫起病年龄＞12岁、发作类型以全面性发作为主^[29]。(2)对于发作初期有心动过速及SUDEP风险的癫痫患者，闭环VNS是一种有益的选择。

目前，对于VNS治疗癫痫的适应证尚无统一标准。由于VNS设备费用较高，所以临床一般选择多灶性癫痫、致痫灶难以明确定位的难治性癫痫以及致痫灶位于功能区无法切除者。总而言之，常规手术无法有效控制或者手术失败的癫痫患者可选择VNS治疗。另外，因为VNS有助于改善儿童的神经心理学症状，所以对于频繁发作的难治性儿童癫痫综合征（如LGS）可推荐使用。

多数学者认同VNS并无绝对禁忌证，甚至对于怀孕期患者也是一种可行的选择^[30]。但是，若患者以往有睡眠呼吸暂停综合征，需注意VNS有可能会出现睡眠呼吸紊乱的不良反应^[1,31]。

对于不同神经调控方法治疗癫痫的效果，目前尚无VNS与脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）和闭环感应式神经刺激术（responsive neurostimulation, RNS）之间的前瞻性比较研究，个体化的合理选择仍然比较困难。有学者提出，VNS适用于致痫灶定位不确定、合并有抑郁、或者考虑到服用抗癫痫药有认知方面等不良反应而不能耐受者^[32]。而丘脑前核（anterior nucleus of thalamus, ANT）DBS适用于致痫灶位于边缘环路以及额叶内侧面ANT投射区域，或者ANT是癫痫放电传播的重要节点者。RNS适用于致痫灶位于功能区（如语言区、优势侧海马）不适合切除性手术的患者。相关临床路径可以参考2018年Wheless等^[1]和Benbadis等^[33]报告的VNS路径选择。

四、问题与展望

相比较而言，VNS治疗癫痫在日本起步较晚，于2010年才批准使用。日本学者2017年发表了一项多中心注册研究^[34]，报告了385例患者为期3年的VNS疗效和安全性，患者随访率＞90%，其数据偏倚性较小。结果显示，在术后1、2和3年的应答率分别为55.8%、57.7%和58.8%，生命质量获得改善的患者比率分别为44.3%、51.1%和54.7%。提示VNS辅助治疗能够显著降低癫痫的发作频率、提高患者的生命质量，并具有良好的耐受性。该研究的管理方法和研究之严谨性值得我们借鉴。

VNS在我国起步较早，尤其近年来随着国产VNS设备的逐步推广，VNS的手术量快速增长。但是，合理分组设计的前瞻性研究仍然匮乏。此外，由于缺少临床基线资料和详实的随访数据，难以将多中心的研究结果进行汇总分析，并给出较为可靠的客观结果，这也是导致很多神经科医生对其认识模糊的重要原因。因此，VNS治疗癫痫亟需合理的统筹管理，认真记录和统计临床数据资料；对于患者的个体化治疗也需认真评估其预期效果和经济效益比。近期，国内Ji等^[35]报告采用VNS治疗3～6岁儿童难治性癫痫的随机双盲多中心前瞻性研究，其结果令人期待。

参考文献