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微生物啊微生物，人体身上发生啥事，都少不了你们。远的就不提了，还记得不久前奇点糕们唠叨过，“癌中之王”胰腺癌患者的长期生存，可能和胰腺内的细菌种类有关系吗？ 同样是微生物，真菌们也决定要在癌王的舞台上，来个强势出镜。而且这次登场的，还是我们头顶上最熟悉的陌生人，错了，陌生菌。 近期，纽约大学医学院的研究团队发现，胰腺癌患者胰腺中的真菌数量，会暴增到正常状态下的3000倍，在这些真菌中，导致头皮屑过多的马拉色菌属（Malassezia），会直接促进胰腺癌的生长！这项研究发表在《自然》上[1]。 对这种一件好事不干的真菌，就得加大力度打击 （图片来源：Nature） 在说细菌的时候，奇点糕们就提到过胰腺癌的凶险，患者的5年生存率只有9%。觉得“癌中之王”够狠了？很遗憾，这个9%可能还是严重的高估。 很多“胰腺癌长期生存患者”，其实患的并不是胰腺导管腺癌（PDAC），而是其他类型的胰腺肿瘤，这些预后好的患者，拉高了数据。从芬兰国家癌症数据库的资料来看，PDAC真实的5年生存率，大概只有0.2%[2]！ 所以上次的研究里，科学家们能找到20多位长期生存的PDAC患者，也是够厉害的。细菌对患者生存有那么明显的影响，那同是微生物的真菌，会不会也掺了一脚呢？ 一般人听到真菌，可能会想到发酵、酿酒还有蘑菇，但真菌也不是个个心善的 （图片来源：Nature Communications/Benjamin Wolfe, Tufts University） 由George Miller带领的纽约大学医学院团队，2018年就发表过胰腺细菌促进胰腺癌的论文[3]，这次把研究重心转移到真菌上，也是顺理成章。 研究团队首先通过DNA测序确认，胰腺癌患者肿瘤样本中的真菌，数量会比健康状态时暴增，而且是3000倍的暴增！这么一比，细菌才增长1000倍，好像都弱了点儿。 这些真菌是从哪儿来的呢？借助荧光标记的手段，研究团队在小鼠模型上证实，被小鼠口服进入肠道中的真菌，只用30分钟，就能通过Oddi括约肌移动到胰腺当中，这条移动路径，和George Miller团队研究胰腺细菌时的发现一致。 左边图中紫红色的光点，就是被荧光标记的口服真菌；而右边的数量对比，就不用奇点糕说哪边是癌症状态，哪边是正常状态了吧？ 第一步证实了有没有真菌，第二步确定了这些暴增真菌的来路，第三步就该搞清楚，到底有哪些真菌搅进来了。菌群分析显示，马拉色菌属在发生胰腺癌的胰腺中最多，占了全部真菌数量的20%，同时也是净增数量最多的真菌。 这马拉色菌属，对熟悉微生物的人来说可绝对不陌生，它常见于人体皮肤表面，是导致脂溢性皮炎、花斑癣等皮肤浅部感染的人体常见真菌，也可能会出现机会致病。但对一般人来说，最常见到它们，却是因为烦人的头皮屑。 老话说得好，枪打出头鸟，暴增这么多的真菌，会不会就是胰腺癌的幕后推手呢？要证实这一点，方法倒是不难。 首先，研究团队对胰腺癌模型小鼠使用了常见的抗真菌药——两性霉素B或氟康唑清除真菌，胰腺癌的生长速度立马就降了下来。抗真菌药和化疗药吉西他滨一起使用，甚至让化疗的杀伤力增强了15-25%！ 这当然不是说抗真菌药本身能抗癌，在没有真菌的裸鼠身上，就见不到像图中第四组抗真菌药+化疗（Ampho+Gem）这样的效果 真菌促癌，这算是实锤了。而把胰腺癌时数量增加的各种真菌，重新移植回被药物扫荡过的小鼠身上时，只有在马拉色菌属真菌，确切的说是球形马拉色菌（M.globosa）移植回去时，胰腺癌的生长才明显加速。 对比一下肿瘤体积和重量，球形马拉色菌的助推力很直观；而这里另外几种菌看似有抑癌效果，但注意上面的NS，数据没体现统计学差异 那么问题就来了，马拉色菌属是怎么帮了癌王一把呢？借助癌症基因组图谱（TCGA）的数据，研究团队注意到了人体内一种名叫甘露糖结合凝集素（MBL）的蛋白，它的表达与患者预后不佳，存在明显的关联。 话虽如此，不过MBL一般情况下是位好同志。被肝脏合成，进入到血液当中后，遇到表面带有甘露糖的真菌、细菌等微生物时，MBL就会主动结合它们，并且激活补体系统，让人体的炎症反应，清除掉入侵的不速之客。 但众所周知，炎症是一把不折不扣的双刃剑。炎症相关通路，促进肿瘤的生长和转移，可实在不是什么新鲜事。这次也不例外，研究团队很快找到了MBL激活的下游通路：血清中重要的补体C3，它的促癌效果也是早有研究证实的[4]。 为了确实验证马拉色菌属-MBL-补体C3促癌通路的存在，研究团队也对MBL和C3分别作了单独消除，结果不出意料，没了后续路径，马拉色菌属的促癌作用就被切断了。 这个流程图就非常直观和清晰了吧？ 总结起来，这项研究证实了马拉色菌属-MBL-补体C3对胰腺癌的促癌作用，把真菌和癌症的关系，推到了聚光灯下。《自然》同步发表的社论就表示，对特定真菌或者对MBL和补体进行调节，都有希望成为抗击胰腺癌的新战术[5]。 而其他科学家想得更远。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的胰腺癌专家Christine Iacobuzio-Donahue就表示，如果真菌对胰腺癌的影响进一步被证实，影响的不仅是胰腺癌的治疗，甚至可能为胰腺癌的预防和筛查提供全新角度[6]。 这种美好的展望也不算过分。胰腺癌冰冷的生存率数字，就反映了手术、化疗等各种治疗方法，多年来一直无法突破瓶颈，早期患者的预后都不算好。而由于缺乏筛查和预防方式，绝大多数胰腺癌患者，确诊时就是晚期。 胰腺、胰岛，可别分不清楚 （图片来源：密歇根大学） 不过展望归展望，药可别急着给患者吃。论文通讯作者George Miller就表示，人体和真菌的关系非常复杂，真菌的组成也会受到许多因素的影响，而且抗真菌药的副作用往往不小，直接使用是有问题的。 而从科研层面来说，未解之谜也同样很多，《自然》的社论就抛出了几个问题：现实中真菌和细菌往往并存，它们之间会有怎样的互相影响？它们加在一起对胰腺癌是好是坏？除了MBL-C3，其他抗真菌的免疫通路影响又如何呢？ 今年的诺贝尔生理学或医学奖得主William Kaelin说过，“大多数伟大的发现，都始于一个意想不到的结果，和一个善于接受的头脑”。一篇《自然》的真菌促癌论文，当然也不是终点啊，等成果转化到临床的那天，奇点糕绝对前排鼓掌。 顺便一说，谁把洗发水的钱报一下…… 编辑神叨叨 全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。 课程亮点如下： 1、全面：一网打尽最重磅的医学前沿进展。 在这套《医学趋势50讲》中，我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序，抗癌新药研发等15个重要的前沿领域，帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。 2、紧跟趋势：帮你无缝同步全球认知。 奇点跨学科专业知识团队，依靠强大的自有数据库系统，每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊，实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步，你不需要费心费力，我们把全球脉动送到你的耳边。 3、有趣易懂：不用绞尽脑汁，就能理解全球医学顶尖难题。 医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂，再加上语言的隔阂，导致很多人对此望而却步。这一次，我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品，让你在享受科学之美的同时，轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题，你也可以。 参考资料： 1.Aykut B, Pushalkar S, Chen R, et al. The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL[J]. Nature, 2019. 2.Carpelan-Holmström M, Nordling S, Pukkala E, et al. Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma? A nationwide study re-evaluating the data of the Finnish Cancer Registry[J]. Gut, 2005, 54(3): 385-387. 3.Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, et al. The pancreatic cancer microbiome promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppression[J]. Cancer Discovery, 2018, 8(4): 403-416. 4.Afshar-Kharghan V. The role of the complement system in cancer[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2017, 127(3): 780-789. 5.https://www.nature.com/articles/d41586-019-02892-y 6.https://www.nytimes.com/2019/10/03/health/pancreatic-cancer-fungi.html 本文作者 | 谭硕 |
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