免疫治疗出现胃肠道不良反应，怎么办？

昵称37701268 2019-10-17

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目前，免疫检查点抑制剂（CTLA-4抑制剂和PD-1/L1抑制剂）的应用日益广泛，甚至已成为部分肿瘤新的标准治疗，但这类药物在提高抗肿瘤T细胞活性的同时，也会导致免疫相关不良反应，其中胃肠道的免疫相关不良反应（小肠结肠炎）较为常见且比较严重。CTLA-4抑制剂引起的胃肠道免疫相关不良反应常见且多严重，表现类似炎症性肠病；而PD-1/L1抑制剂导致的不如CTLA-4抑制剂常见，临床表现多样。为更好认识这一不良反应，来自法国的胃肠病学专家综述了免疫检查点抑制剂诱导的胃肠道不良反应的发生率、临床表现和治疗管理，发布在胃肠病学领域著名的（Gut）期刊上。

我们择其要点，汇总如下，供临床医生参考：

胃肠道不良反应发生率高吗？

根据综述或荟萃分析公布的数据，PD-1/L1抑制剂引起的腹泻和结肠炎，其发生率分别为12.1% - 13.7%和0.7% - 1.6%。

胃肠道不良反应什么时候发生？

使用PD-1/L1抑制剂发生胃肠道不良反应的时间较CTLA-4抑制剂为晚，通常为开始治疗后的2 - 4个月，有些患者甚至延迟1年才出现。

此外，在停用PD-1/L1抑制剂长达11个月的患者中已观察到复发性结肠炎。

胃肠道不良反应有哪些症状？

症状表现

PD-1/L1抑制剂导致的胃肠道不良反应，最常见的症状是上腹痛，腹泻和恶心。

PD-1/L1抑制剂导致的胃肠道不良反应主要有4种：急性结肠炎（占40%）、显微镜下结肠炎（占35%）、上消化道炎症包括坏死性胃炎（占20%）和假性肠梗阻（占5%）。

内镜特征

下消化道内镜检查发现的病变有红斑、管腔出血、糜烂和溃疡（图1B），约75%的患者有斑块状分布。接受PD-1/L1抑制剂胃肠道不良反应检查的患者，上消化道内镜检查结果异常者约为三分之二，其中有10.5%出现坏死性胃炎（图1C）。

图1.内镜特征。

PD-1/L1抑制剂相关小肠结肠炎（B），
左结肠有深层溃疡。
PD-1/L1抑制剂相关严重胃炎（C），
箭头表示深层溃疡。

如何治疗胃肠道不良反应？

一旦发现患者接受免疫治疗后出现腹泻/结肠炎，应进行包括全血细胞计数，血清电解质分析在内的检查，并检测粪便内是否有肠道病原体和艰难梭菌毒素。

但值得注意的是，在一项44例疑似PD-1/L1抑制剂导致的胃肠道不良反应患者中，在转诊到消化科后，有一半的患者发现是其他病因，其中包括非小细胞肺癌肠转移。

如同CTLA-4抑制剂，PD-1/L1抑制剂导致的结肠炎，多数患者亦可使用糖皮质激素治疗。约87.5%的急性结肠炎患者以及57%的显微镜下结肠炎患者使用糖皮质激素治疗有效。多数上消化道炎症患者（根据我们的经验是75%）对糖皮质激素治疗有反应。出现呕吐和厌食的患者，可能需要肠外营养或肠内营养。部分糖皮质激素难治性结肠炎患者可使用英夫利西单抗来改善，但相关数据较少。此外，美沙拉嗪，维多珠单抗（vedolizumab），托珠单抗和阿达木单抗-甲氨喋呤联合治疗也被报道能改善PD-1/L1抑制剂导致的胃肠道不良反应。

PD-1/L1抑制剂导致的胃肠道不良反应，（治疗后）症状的消失时间从1.1个月到4.2个月不等，显微镜下结肠炎的病程通常较长。

CTLA-4抑制剂和PD-1/L1抑制剂联用

对小肠结肠炎的影响如何？

CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）和PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）联用时，一半以上的转移性黑色素瘤患者会产生免疫应答，但免疫检查点抑制剂联用的安全性也需要注意，且其安全性与伊匹单抗剂量有关。以伊匹单抗标准治疗剂量 3 mg/kg（q3w）为例，当其与纳武利尤单抗 1 mg/kg（q3w）联用时，3 - 4级腹泻和结肠炎的发生率分别为9% - 10.7%和8% - 17%。但当伊匹单抗减量（1 mg/kg；q3w,q6w或q12w）与纳武利尤单抗联用时，仅有不到5%的患者出现3 - 4级胃肠道不良反应。

联用时的小肠结肠炎的症状表现、内镜特征以及处理与上述PD-1/L1抑制剂及CTLA-4抑制剂相似。

一项在407例联用伊匹单抗和纳武利尤单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中进行的安全性数据分析显示，小肠结肠炎症状出现的平均时间约为5周，症状消失的平均时间约为3周。

肠道菌群在肠道炎症中的作用，

对免疫治疗抗肿瘤反应的影响如何？

很多肿瘤和宿主因素，均会影响机体的抗肿瘤免疫和免疫治疗的疗效。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群与免疫治疗的抗肿瘤应答有关，并影响免疫治疗导致的小肠结肠炎的发展。

多项研究报道了肠道菌群的构成与PD-1/L1抑制剂应答之间的关系。研究表明，接受过抗生素治疗的患者其抗PD-1治疗效果较差。与无应答者相比，应答者的肠道菌群中厚壁菌门（比如艾克曼菌属Akkermansia 和另枝菌属Alistipes）的占比较高。

粪便移植研究表明，嗜粘蛋白-艾克曼菌（A. muciniphila）和海氏肠球菌（Enterococcus hirae）能增强抗PD-1疗效。

另有研究表明，抗PD-1应答与肠道菌群的组成有关，但与口腔微生物无关。肠道菌群在应答者中更多样。应答者的肠道菌群富含梭菌目、栖粪杆菌属（Faecalibacterium genus），而无应答者的肠道菌群富含拟杆菌目、多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）,大肠杆菌（Escherichia coli）以及厌氧球菌属（Anaerotruncus colihominis）。

综合这些数据，研究人员提出了一种假设，见图2。该图展示了肠道菌群特征与抗PD-1疗效之间的关系。