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随着免疫检查点抑制剂（例如PD-1药物）越来越广泛地应用于临床，一些免疫相关的不良反应也随之浮现，其中，免疫性肝炎是潜在的严重并发症之一。那么，为什么PD-1药物会引起肝炎？出现肝炎后该如何处理？对肿瘤治疗有何影响？2018年5月发表在国外医学期刊《肿瘤医师》（The Oncologist）上的一篇综述，就免疫相关性肝炎的常见问题进行了解答。 免疫性肝炎—— 发病原因 由于肿瘤会产生一些突变蛋白的表达，因此，许多肿瘤可以被人体的适应性免疫系统（也称后天免疫系统）所识别，并产生自发的抗肿瘤免疫反应。然而，大多数这种自发的免疫反应并没有强烈到足以导致肿瘤消退，部分原因是由于肿瘤会表达一种免疫“检查点”受体，从而抑制激活的T细胞对肿瘤的攻击。 而我们熟知的免疫检查点抑制剂，例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡分子1（PD-1），就是通过阻断这种受体，恢复T细胞的抗肿瘤作用而产生疗效（图1）。 ▲ 图1.PD-1\PD-L1抑制剂的抗肿瘤机制 但在增强人体自发抗肿瘤免疫反应的同时，被激活的T细胞也会对一些正常细胞产生攻击，从而导致自体免疫性不良反应，最常受累的部位包括皮肤、消化道和肝脏、内分泌器官和肺。 而免疫性肝炎就是自体免疫反应对肝脏正常细胞产生攻击所引起的。 据报道，免疫检查点抑制剂所致肝毒性的发生率为1%~17%。具体的发生率与使用的药物及所患的肿瘤类型有关，但联合使用两种免疫药物（CTLA-4和PD-1）的患者更容易发生肝毒性。其中，肝炎是最常见的轻度肝脏不良反应，但严重（3/4级）的肝毒性也有发生。 临床表现 免疫性肝炎的临床表现个体差异很大，有的患者没有症状，或具有一些非特异性症状，例如发热、疲乏，有的患者则疾病进展迅速，甚至出现爆发性肝炎。 最常见的初始表现是无症状的转氨酶指标升高。 发作时间 不同报道中，转氨酶升高的中位发作时间大约在使用免疫检查点抑制剂后的6~14周。不过，具体时间与肿瘤类型及使用的药物类型有关。例如，nivolumab（纳武单抗）治疗肺癌患者，出现肝炎的时间比pembrolizumab（派姆单抗）治疗要晚，也比治疗黑色素瘤出现的晚。 免疫检查点抑制剂治疗后 癌症患者出现肝脏异常指标可能是多种原因导致的，因此需要进行鉴别诊断，常用的检查手段包括病毒血清学检测、肝脏超声、断面成像及肝活检。并结合以下几个方面进行判断： 病史回顾 询问患者饮酒状况，是否具有乙肝、丙肝及非酒精脂肪肝，既往使用的化疗药物，以及其他肝毒性药物（例如中草药等）。 临床表现 患者通常无症状，或具有非特异性症状，例如疲劳。淤胆型肝炎可能出现瘙痒，但也可能是药物引起的肝损伤。 体格检查 免疫检查点抑制剂引起的肝炎通常没有体格检查方面的异常，如果检查发现有严重肝损伤的迹象，例如扑翼样震颤、腹水等，应当进一步评估。 在诊断免疫相关性肝炎的同时，还应排查患者可能出现的其他肝脏异常情况，例如肝病进展（或假性进展）、肝脏急性感染、药物诱导的肝损伤、转移癌引起的血栓栓塞（例如：门静脉血栓）、肝性休克、酒精性肝炎、肌炎以及免疫介导性肝炎等。 CTCAE标准可能低估免疫性肝炎的严重程度，肝硬化患者尤其要注意 目前使用不良反应通用术语标准（CTCAE）来对免疫相关不良反应的严重程度进行评估，但CTCAE主要用于化疗患者，因此可能会低估免疫性肝炎的严重程度（表1）。 需指出的是，在散发的自体免疫性肝炎中，转氨酶越高并不意味着肝组织损伤一定就越严重，尤其是对于肝纤维化患者。 此外，对于肝硬化患者，使用CTCAE标准很可能会低估疾病的严重程度，因为肝硬化患者健康的肝细胞数量较少，同样的肝炎水平，其转氨酶指标会比较低，而且更可能出现肝脏失代偿。因此，使用Child分级标准对肝硬化患者进行治疗监测很重要，Child分级的变化应作为严重的不良事件来处理，无论其肝酶水平如何。 大多数患者对一线糖皮质激素治疗有效， 严重的肝病治疗起来很棘手，最好由熟悉癌症和免疫治疗的医生，以及肝病治疗和肝脏病理学方面的专业医生组成多学科小组共同参与治疗。这样不仅有助于明确诊断，还有助症状控制。 一线治疗方案：糖皮质激素 糖皮质激素是疑似或已确诊的免疫相关性肝炎的一线治疗方案。但其使用剂量及具体给药方案目前尚不明确。大多数医院借鉴了免疫检查点抑制剂引起的其他免疫疾病，或自发性自体免疫性肝炎的给药经验。 美国麻省总医院的治疗经验：
由于糖皮质激素具有免疫抑制作用，且副作用很多，因此在未获得明确诊断之前，切勿滥用激素。 长期预后 大多数患者经过治疗，会解除免疫治疗引起的肝损伤，且长期预后良好。但对于肝硬化患者，由于数据缺乏，其预后状况还不明确，此类患者应谨慎治疗，并和肝病科医生共同参与决策。 出现免疫性肝炎后， 如果肝炎并非由免疫检查点抑制剂所导致，患者仍可使用原有的免疫药物再次治疗。 如果转氨酶升高能够快速解除，通常是其他原因导致，也可以考虑再次治疗。 轻度（1级）肝炎患者无需停药。 CTLA-4类药物治疗后出现肝炎的患者，换用PD-1/PD-L1类药物治疗不一定会再次出现肝炎。但在接受再次治疗时，最好避免使用同一类的免疫治疗药物。 结论 免疫检查点抑制剂引起的肝毒性反应在不同患者中差异很大，病理机制很复杂，免疫介导是其中的一个重要原因。免疫相关性肝炎的发生率与药物类型有关，且在联合使用CTLA-4和PD-1药物的患者中更易发生。 对患者进行基础的健康状况评估很重要，但即使存在严重的肝病，也仍可以接受免疫治疗。但治疗前有肝硬化或肝功能不全的患者，在接受免疫治疗期间应加强监测。目前常用的CTCAE标准并不能准确判断肝病的严重程度。 免疫治疗后肝炎发作的具体时间存在个体差异，因此临床上应注意密切观察。即使明确诊断为免疫性肝炎，目前的治疗策略仍不够理想，需要多学科团队的共同努力，制定个体化的治疗方案。 参考文献 Kerry R , Molly T , Michael D . Diagnosis and Management of Hepatitis in Patients on Checkpoint Blockade[J]. The Oncologist, 2018;23:991–997 特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。 |
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