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译者：王绮夏，蒋翔，连敏，张珺，阎俪，孙春燕，马雄（上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所） 来源：临床肝胆病杂志 自身免疫性肝炎（AIH）是首个经临床对照试验证实糖皮质激素是其有效治疗方法的肝脏疾病。然而50年后，AIH的诊断和治疗仍存在挑战，这主要是因为它是一个相对较罕见并且异质性较强的疾病。 和其它罕见病一样，针对AIH的临床试验所能纳入的病例数有限，并且制药企业也因非常局限的市场而对开发新药兴趣索然。患者的异质性和临床表现的多样性限制了对疾病的诊断和研究。AIH患者年龄谱非常广，首次发病年龄可从小婴孩到八旬老人。AIH可表现为轻微的亚临床病程，也可急性发作，极少数患者可暴发急性肝衰竭。有些病例病情波动明显，可伴有自发缓解、急性发作和/或持续性肝功能异常。AIH与许多肝脏疾病相关联，特别是胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化*（primary biliary cirrhosis ,PBC，现以更名为原发性胆汁性胆管炎）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis , PSC），同时也和药物性肝损伤（drug-induced liver injury ,DILI）、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或者病毒性肝炎相关联。上述情况又增加了AIH诊疗的复杂性。尽管如此，AIH的诊断和治疗仍取得了巨大进展。目前，经专科治疗的患者生存率和生活质量都有较好的预后。 1. 欧洲地区AIH患病率为15-25例/100,000人，并且男性和女性患病率均有所上升（II-2）AIH可以影响所有种族和所有年龄层次的人群（II-2） 2. 任何急性或慢性肝病患者，尤其是伴高g-球蛋白血症者，应考虑AIH（II-2） 3. 由于未经治疗的AIH死亡率高，故迅速及时的诊断非常重要（I） 4. AIH中约1/3的成人患者和1/2的儿童患者起病时就表现为肝硬化（II-2） 5. AIH可急性起病，也可表现为先前未经诊断的AIH急性恶化形式，或是新发急性AIH但没有提示慢性病变的组织学改变（II-2） 6. AIH与多种其他自身免疫性疾病均相关（II-2） 7. 所有诊断为AIH的儿童患者都应行（MR-）胆道造影以排除自身免疫性硬化性胆管炎（II-2） 8. AIH肝硬化患者应每六个月接受一次肝脏超声检查以筛查HCC（II-2） 9. 建议对接受免疫抑制剂治疗的患者进行紫外线防护相关措施的宣教指导。在长期免疫抑制剂治疗后可考虑行非黑色素瘤皮肤癌的皮肤专科监测（III） 10. AIH是一个临床诊断。确诊AIH有赖于自身抗体阳性、高γ-球蛋白血症以及典型或符合疾病特征的组织学改变（II-2） 11. 血清IgG水平升高，尤其对于非肝硬化患者而言，是AIH的典型特点。单独IgG升高，而未见IgA和IgM升高的情况，更加提示AIH（II-3） 12. 血清IgG或γ-球蛋白水平正常并不能排除AIH诊断。一旦开始治疗后，大部分患者IgG水平可下降（III） 13. 外周循环的非器官特异性抗体在大多数AIH患者中存在。根据自身抗体的不同将AIH分成不同亚型： - AIH-1（ANA 和/或SMA阳性） - AIH-2（LKM1、LKM3和/或LC-1阳性） - AIH-3（SLA/LP阳性） 不同亚型对临床的提示意义目前尚不明确（II-2） 14. 间接免疫荧光法推荐用于检测ANA、SMA、LKM和LC-1。免疫学检测（酶联免疫吸附试验或蛋白质免疫印迹法）推荐用于检测SLA/LP。检验方法及临界值应在报告标明（III） 15. 肝炎的组织学表现是AIH诊断的先决条件，应在初始诊断时有所体现（II-2） 16．AIH的形态学改变并没有特异性，但组织学存在界面性肝炎、周围性坏死、淋巴细胞穿入和肝细胞玫瑰花结样改变可提示AIH可能。病理学家读片时，应指出观察到的上述特点，并对疾病进行分级（肝炎活动指数）和分期（II-2） 17. 急性起病的AIH可出现周围性坏死，在组织学表现上与药物性肝损伤无法区分（II-3） 18．IAIHG的简化评分系统（2008）可用作日常临床实践的有效工具（II-2）通过考虑对治疗的应答反应，修正评分系统（1999）可帮助诊断某些疑难病例（II-2） 19. 成年患者出现AIH和胆汁淤积的检查结果时应考虑行（磁共振）胆管造影以排除硬化性胆管炎的可能（II-3） 20. 诊断初期和随访中可观察到AIH与胆汁淤积性肝病共存，当患者有胆汁淤积的表现时，应进行PBC及PSC的诊断学检查（II-2） 21. AIH的治疗目标是获得生化和组织学的完全缓解，以避免肝脏疾病的进一步进展（II-2） 22. AIH患者的治疗管理包括早期识别肝外表现及相关自身免疫性疾病，并且对疾病特异性以及治疗相关的并发症定期监测（III） 23. 所有活动性AIH患者都应及时治疗（I） 治疗剂量应根据疾病活动程度而定（III）（自发）缓解的患者可能不需要进行治疗，但应密切随访（每3-6月一次）（III） 24．泼尼松龙作为初始治疗，两周后加硫唑嘌呤是目前推荐的AIH一线治疗方案（I）泼尼松龙的起始剂量在0.5-1mg/kg/d之间。起始剂量越高，诱导缓解越快，但是激素相关副作用也越大（II-2） 25. 当胆红素水平低于6mg/dl（100μmol/L）时，理想情况是在激素使用两周后，可开始应用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤起始剂量是50mg/d，之后可视毒性反应和应答情况逐渐增加，最高可达1-2mg/kg/d的维持剂量（II-2） 26. AIH的治疗应由应答指导，治疗方案提倡个体化（III） 27. 无法完全应答时应重新考虑诊断或对治疗依从性重新评估（II-2） 28. 对于应答不理想的患者，重新确认诊断和治疗依从性后，应增加泼尼松龙和硫唑嘌呤的剂量或者考虑其他药物（详见特别患者人群）（II-2） 29. 急性重症AIH患者应尽早静脉内给予高剂量糖皮质激素（>1mg/kg）。7天内无改善者应列入紧急肝移植名单（III） 30. 生化缓解的定义是血清IgG和转氨酶降至正常水平。组织学缓解是组织学显示正常组织或极轻度的肝炎（HAI≤4）（II-2） 31. 免疫抑制治疗应持续至少三年，且在血清转氨酶和IgG降至正常后至少持续2年（II-2） 32. 对于未获得生化缓解的患者，不应停止治疗。获得生化缓解超过2年者，建议在停药前行肝活检。组织学显示持续炎症活动者（HAI >3），也不应停止治疗（II-2） 33. 只有极少数患者无需维持治疗而能保持缓解状态。治疗撤药的临床试验需要患者与医生紧密合作。复发最常见于治疗停药后的头12个月内，但也可能在多年后出现。因此患者应在停药后接受密切监测，甚至终生随访。IgG水平的升高通常先于复发时转氨酶的升高（II-2） 34. 疾病复发或波动加重时的治疗可能需给予和起始诱导方案相似的糖皮质激素剂量。越早发现复发，就可使用越少剂量的免疫抑制剂以重新获得完全缓解（II-2） 35. 接受充分免疫抑制剂治疗但在停药后复发的患者，或者在给予充足剂量的治疗维持期发生复发的患者，都建议终生接受免疫抑制治疗（II-2） 36. 轻度AIH及对硫唑嘌呤不耐受者，可考虑泼尼松龙单药治疗（II-2） 37. 在其他所有患者中，应首选硫唑嘌呤（或吗替麦考酚酯）的非糖皮质激素单药治疗为维持治疗方案。维持治疗的剂量应调整至可将转氨酶和IgG维持在正常水平的稳定缓解状态。泼尼松龙撤药后的复发率可通过加用硫唑嘌呤来降低，后者剂量最高可达2mg/kg/d（II-2） 38. 硫鸟嘌呤核苷酸（TGN）检测可有助于指导硫唑嘌呤用量并检测可能存在的不依从性。若TGN未能被检测出，可能因代谢改变或顺应性不佳所致。高TGN水平提示药物毒性可能较大（II-2） 39. 得到控制的AIH不是妊娠及哺乳的禁忌症（II-2） 硫唑嘌呤加（或不加）泼尼松龙的治疗应继续（II-2） 妊娠期前三个月、特别是分娩后，病情可轻度加重，可能需要暂时增加免疫抑制治疗（II-2） MMF禁用于妊娠期患者（II-2） 40. 儿童AIH患者初始治疗时需较高剂量的糖皮质激素，其治疗原则在其他方面和成人患者类似（II-2） 41. 推荐在糖皮质激素治疗开始时检测骨密度。推荐所有接受糖皮质激素治疗的患者补充维生素D及摄入适量的钙（II-2） 42. 在需要长期大剂量糖皮质激素（＞20mg/天）的患者中，应对其常规治疗进行优化（大剂量泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤2mg/kg/天）。或者，也可首先使用CNIs（环孢霉素或他克莫司）、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤或环磷酰胺治疗。由于尚缺乏临床试验支持二线药物的相对有效性，因此，这些药物只有在咨询专家中心后方可使用（II-3） 43. 对布地奈德治疗方案应答不完全的患者，可考虑使用泼尼松（龙）（初始剂量＞20mg/天）替代治疗（III） 44. 对硫唑嘌呤-泼尼松（龙）联合治疗方案应答不完全的患者，应尝试增加硫唑嘌呤的剂量至2mg/kg/天，并联合泼尼松（龙）5-10 mg/天，治疗12-18个月后行肝活检复查（II-3） 45. 部分患者可能无法完全应答，此时的治疗目标应降为可达到的最小生化活动以及最小副反应。治疗效果和/或疾病发展的组织学控制可能是必要的（II-3） 46. 保持治疗的依从性对于青少年及年轻患者是十分重要的（II-2），以多学科方式向成人过渡的医疗管理在专业过渡服务中更好（II-3） 47. 在无肝硬化的患者中，布地奈德及硫唑嘌呤联合用药可作为诱导治疗，并且当泼尼松（龙）可能加重患者合并症时作为替代治疗（II-2） AIH患者使用布地奈德治疗的安全性和有效性尚缺乏长期数据支持（I） 48. 如果足量的硫唑嘌呤在对泼尼松（龙）有应答，但有严重激素副作用的患者中不能完全维持缓解，可以考虑使用布地奈德替换泼尼松（龙）（II-3） 49. 在硫唑嘌呤不能耐受的患者中，MMF是可选择的二线药物（II-2） 目前尚未得出在其余患者中，MMF与硫唑嘌呤相对有效性和耐受性的比较（II-2） 在硫唑嘌呤不能耐受的患者中尝试使用6-MP或6-TG是另一个选择（III） 50. 对于有PBC特征的AIH患者（“AIH-PBC变异综合征”），推荐使用熊去氧胆酸（UDCA）和免疫抑制剂的联合治疗方案（III） 对于有PSC特征的AIH患者（“AIH-PSC变异综合征”）可以考虑在免疫抑制剂的基础上加用UDCA（III） 在AIH特征占优势的患者中，可以考虑先单用免疫抑制剂，若患者治疗应答不完全，则加用UDCA（III） 51. 治疗肝移植术后复发或新发的AIH应遵循AIH标准管理原则（II-3） 52. 所有AIH患者应接种甲肝和乙肝疫苗，并应每年接种流感疫苗（III） 53. AIH的异质性和复杂性需要专业的诊断和治疗服务。应向患者提供专业医疗服务以改善其预后、生存率和生活质量；可以通过专业医疗中心或医疗管理网络提供专业医疗服务（II-3） 54. AIH患者生活质量的下降已被越来越广泛地认识到，因此AIH的管理也应重视患者的心理需求（II-2） |
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