当PD-1药物遇上结肠炎，该怎么办？

免疫相关性结肠炎是抗PD-1免疫治疗最常见及最严重的不良反应之一。但目前关于免疫性结肠炎的发生率、发作时机及应对措施还少有研究。国际医学期刊《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）发表的一项新研究，对来自美国8个医疗中心1261例接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者进行了有关结肠炎不良反应的回顾分析，可为免疫相关性结肠炎的临床诊治提供参考^【1】。

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 免疫性结肠炎的发生率有多高？^【1】

这项回顾性分析结果显示，总体上，共8.6%的患者出现免疫相关结肠炎。其中，接受联合免疫治疗——伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗（nivolumab）或派姆单抗（pembrolizumab）的患者，其结肠炎发生率高达24.4%，显著高于单药治疗的患者（3.2%）。

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  免疫治疗后何时会出现结肠炎 ^【1】

根据这项研究，接受单一免疫治疗的患者中，发生结肠炎的中位时间在治疗后25.4周（范围0.6~119.9周），而接受联合免疫治疗的患者发生结肠炎的时间则显著提前，中位时间为7.2周（范围0.7~51周）。

此外，在联合治疗患者中，采用序贯治疗的患者出现结肠炎的时间（中位18周）要晚于那些两药同时治疗的患者（中位6.1周）。

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 如何诊断免疫性结肠炎？

免疫相关性结肠炎患者可表现为腹痛、腹泻、便血或黏液便以及肠梗阻等。诊断时需排除感染因素，例如艰难梭菌或其他细菌引起的感染。根据患者的临床表现可以采用腹部成像进行诊断，例如CT扫描。如果影像学检查后仍不确定，可以进行结肠镜检查并取组织样本进行病理学检测^【2】。

图1.免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的组织病理学检查^【1】

（a.轻微的上皮组织改变，伴固有层水肿；b.上皮细胞凋亡增加；c.上皮中性粒细胞浸润；d.固有层内组织细胞聚集；e.嗜中性隐窝脓肿；f.溃疡伴嗜中性碎屑）

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 如何治疗免疫相关性结肠炎？

根据结肠炎或腹泻的严重程度分级，可按照下列原则进行处理。

表1. PD-1免疫治疗相关性结肠炎及腹泻的处理原则^【2】

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 免疫性结肠炎可以得到有效控制吗？^【1】

在这项新研究中，患者在出现免疫性结肠炎不良反应后，接受甾体类激素治疗（例如强的松1.0~1.5 mg/kg），并在大约4~6周内逐渐减量。少数症状未获得控制的患者需要增加剂量或加用英夫利昔单抗治疗。

结果，绝大多数（94.4%）的患者最终解除结肠炎症状，但少数患者仍会出现结肠炎复发，特别是那些接受联合免疫治疗且甾体类激素减量周期较短的患者，提示延长激素治疗时间有助减少复发；单一治疗组中那些甾体类激素起始剂量较低（＜1 mg/kg）的患者，也容易出现复发。

症状解除后，少数单一免疫治疗组的患者继续接受抗PD-1治疗，但有患者再次出现结肠炎。联合治疗组中，也有患者在症状解除后使用抗PD-1单一治疗，有趣的是，换用单一治疗后结肠炎的发生率有所下降（13.2%）。

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 小 结 

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抗PD-1单药治疗引起免疫性结肠炎的发生率约3%，但联合其他免疫疗法（如伊匹单抗）会显著增加结肠炎的发生率（24%）。

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结肠炎在免疫治疗后的任何时间内都有可能发生，但联合免疫治疗组患者发生结肠炎的时间通常会比单一治疗组更为提前。

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甾体类激素是控制免疫性结肠炎的主要药物，症状轻微者可选择口服，严重者则需要静脉注射或加用其他免疫抑制药物，例如英夫利昔单抗。

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大多数患者在激素治疗后结肠炎症状会得到解除，但有可能会出现复发，增加起始激素给药剂量并延长激素给药周期可能有助减少复发。

  参考文献  

1.  Wang D Y , Mooradian M J , Kim D W , et al. Clinicalcharacterization of colitis arising from anti-PD-1 based therapy[J].OncoImmunology, 2018:1-8.

2. Hahn A W , Gill D M , Agarwal N , et al. PD-1 checkpoint inhibition:Toxicities and management[J].Urol Oncol. 2017 Dec;35(12):701-707.

  关于特瑞普利单抗  

特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。