随着免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐，作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国，最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂，免疫治疗的应用势必会更加普及。 但随着新方案在患者当中的普及，因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应，也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比，免疫治疗会导致一些独特的不良反应，其应对方式与既往方案自然存在一些差异。 小汇参考国外专家的汇报，以纳武单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的双免疫方案为主要范例，为大家总结了免疫相关不良事件的知识以及应对方案，希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。 什么是免疫相关不良事件？ 免疫相关不良事件（irAEs），是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的不良事件。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能，因此所有免疫细胞能够到达的位置，都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关不良事件。  人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关不良事件的类型也不同。大多数情况下，免疫相关不良事件都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。 最严重的免疫相关不良事件，正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。 免疫相关不良事件的发生有哪些特点？ ①大部分的免疫相关不良事件会发生在治疗的前12周； ②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关不良事件，但患者通常需要接受长时间的治疗； ③免疫相关不良事件可能在得到控制之后的一段时间再次复发，尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎； ④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生，在治疗的后期，仍可能发生免疫相关不良事件； ⑤不同部位的免疫相关不良事件的发生时间有一定的规律性，即不同的起始动力学；比如：皮肤首先出现，紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。 基于纳武单抗治疗的免疫相关不良事件发生规律研究 在一项基于纳武单抗的研究中，研究者分析了免疫相关不良事件发生的规律。  我们可以看到，发生于皮肤部位的免疫相关不良事件最早出现，且发生率一直保持在非常高的水平；消化道部位的免疫相关不良事件其次，其最高发生率能够超过皮肤部位；内分泌系统的免疫相关不良事件发生较晚，大约在治疗十周左右发生，但在治疗的后期，仍维持着较高的发生率。 研究者指出，如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗，大多数的免疫相关不良事件都是可逆的。早期发现和治疗，能够降低这些免疫相关不良事件导致的风险。 通常情况下，免疫相关不良事件的发生部位与肿瘤的原发部位无关；但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎，黑色素瘤患者更易发生白癜风。 O+Y vs O，3级或以上严重免疫相关不良事件发生时间对比 在纳武单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免疫联合方案与纳武单抗（O）单药方案治疗的临床试验中，研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关不良事件的时间与治疗方案之间的关系。  结果显示，接受O+Y方案治疗的患者，发生严重免疫相关不良事件的时间更早，更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说，接受O单药治疗的患者，发生免疫相关不良事件的时间更晚一些。 值得注意的是，研究中有少数患者的严重免疫相关不良事件发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们，在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关不良事件的征兆，绝对不能因为治疗早期未发生不良事件，就想当然地认为患者不会发生任何意外。 双免疫方案的不良事件，应对起来会更加困难吗？ 专家指出，从发生率来说，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生率更高，而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。 在发生率更高的同时，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生更加频繁、更加严重，且持续时间更长。 总得来说，大部分免疫相关不良事件，尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关不良事件的缓解率比较低，尤其是内分泌系统的事件，仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。  免疫相关不良事件的一般治疗方案 包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关不良事件治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关不良事件，药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。
对于发生在不同部位、不同组织器官的免疫相关不良事件，处理方案也有一定的差异。总之，治疗方案最基本的原则之一在于，应当与治疗专家保持密切的联系，根据每一名患者的自身特点，有针对性地治疗。 发生免疫相关不良事件的风险因素有哪些？ ①有自身免疫性疾病史，或有进行性的、正在接受治疗的自身免疫性疾病的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗的时候，自身免疫性疾病恶化的风险高； ②根据一些回顾性研究的结果，先接受PD-1抑制剂治疗，再序贯伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗，患者发生免疫相关不良事件的风险更大，且具备下述两种特点：
常见的免疫相关不良事件及其处理标准 皮炎  ①常见的低级别免疫相关性皮炎表现：
②罕见的免疫相关性皮炎表现：
③免疫相关性皮炎的发生率在黑色素瘤患者中较高； ④必要的管理措施：
肠炎（包括结肠炎）  ①常见的免疫相关性肠炎表现：
②腹泻的严重程度判定标准：
③必要的管理措施：
肝炎 ①每次用药前密切检视患者的转氨酶及胆红素水平； ②观察患者是否存在肝毒性（黄疸、右上象限腹疼痛、呕吐，或其它非特异性症状如发热等）； ③3~4级免疫相关性肝炎的必要的管理措施：
内分泌疾病 ①患者的症状会随治疗缓解，部分内分泌功能缓慢恢复，但大部分患者可能需要终身使用氢化可的松甚至是甲状腺补充剂治疗； ②免疫相关性内分泌疾病的管理：
③对于因免疫治疗而导致的1型糖尿病患者（＜1%）：
肺炎  ①免疫相关性肺炎比较罕见，所有级别的整体发生率在5%以下； ②PD-L1抑制剂治疗中比较罕见，O+Y治疗中发生率较高； ③CT表现通常滞后于患者的疾病进展； ④大多数患者可以通过免疫抑制剂进行治疗； ⑤免疫相关性肺炎的管理：
|
