近年来，采用新型免疫方法和药物，特别是免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗多种恶性肿瘤已经取得突破性进展，开启了肿瘤免疫治疗的新时代，但是在治疗效果提升的同时，也带来诸多的免疫相关不良反应 (irAEs) 问题[1]。
由此，很多患者和部分医生就产生了这样的观点——“免疫治疗出现副作用是有效的前兆，副作用越大也就预示着药效越好” 。这是真的吗？
科普君为检验该说法是否准确，查阅了大量相关文献，现通过以下几个方向为大家解答。
考虑到免疫治疗产生的不良反应多种多样，为帮助广大觅友能够更好的理解，科普君以免疫治疗相关内分泌不良反应为例，向大家简单阐述免疫治疗不良反应的产生机理。
在免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗多种恶性肿瘤的过程中，免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点活性，增强免疫细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的目的[2]。在这个抗击肿瘤细胞的过程中，会影响除肿瘤抗原外的其他抗原，导致机体正常组织自身免疫功能出现损害，免疫耐受平衡被打破，而引起正常器官和组织的损伤，临床上称为irAEs。
免疫相关不良反应会影响内分泌、皮肤、呼吸、消化、肌肉骨骼、泌尿、神经、心血管、视觉以及血液系统等各个系统[3]。
简单来说，当药物激活免疫细胞攻击肿瘤细胞时，免疫细胞会一定程度影响到正常组织细胞，从而在发挥药物疗效的同时产生不良反应。
药物的不良反应，一般来说是治疗的大敌。但对于免疫治疗，出现免疫相关不良反应却可能意味着免疫系统被药物充分激活，能更好的攻击癌细胞，获得更好的疗效。
美国的V. Ellen Maher教授曾牵头对7项免疫治疗的大型临床试验进行了荟萃分析[7]，在总共1747名接受免疫治疗的尿路上皮癌患者中：
免疫治疗起效的患者有64%都发生了不良反应，28%出现了免疫性炎症，11%需要局部使用激素治疗；
免疫治疗无效的患者只有34%发生了不良反应，12%出现了免疫性炎症，2%需要局部使用激素治疗。
并且，该研究团队还发现，出现不良反应的患者，长期生存率在40%~45%，而没出现不良反应的患者，长期生存率只有20%。同时，研究人员还注意到，使用激素治疗不良反应的时候，并不会影响治疗效果。
而且，2020年CSCO大会上，秦叔逵教授提到了卡瑞利珠单抗所造成的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）与疗效呈正相关，可作为临床生物标记。
秦叔逵教授发现，RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗单药治疗后的有效性密切相关，因此可将该不良反应作为一种临床生物标志用来预测卡瑞利珠单抗单药的疗效[1]。
综上所述，对于免疫治疗来说，出些某些不良反应还真有可能从侧面反映其药物疗效可观。并且对于这些不良反应，还可以进行人为的干预，从而减少不良反应对人体的危害。这样即可维持较高的药效，也可以降低对人体的危害。
一般来说，大多数的irAEs并不明显，为低级(1~2 级)不良反应，但仍有部分患者会产生严重的、甚至威胁生命的 3 ～ 4 级免疫异常毒性反应。一般的处理原则应根据不良反应的评价标准(CTC AEs)来实施(表1)[6]。
疲劳为最常见的不良反应，通常较轻微、不伴随其他系统的症状，单药PD-(L)1治疗时，疲劳的发生率分别为12%、24%[5,9]。PD-(L)1联合其他治疗时，疲劳的发生率显著增加[9,11]。
此类反应发生率不足 1%[9]。发热、寒战可用非甾体类抗炎药(NASIDs)对症治疗。3 级输液反应可静脉应用抗组胺药和皮质类固醇类药物对症治疗。
皮肤病变为ICIs最常见的irAEs，症状由轻到重，如皮疹、搔痒、白癜风、严重皮炎、中毒性表皮坏死溶解症。绝大多数皮肤不良反应属于1~2级，可使用抗组胺药、局部应用皮质类固醇类对症治疗。
若症状持续或复发，按3~4级严重不良反应处理，需住院并接受检查和评估，并进行系统的激素疗法，因皮肤不良反应而停药的情况非常罕见[4]。
胃肠道不良反应常有恶心、呕吐、食欲下降、便秘、腹泻、肠炎等，其中腹泻较为常见，表现为水样或血样便可伴腹痛。
1 级腹泻可口服补液盐溶液和抗腹泻药物(洛哌丁胺、阿托品)对症治疗；2 级不良反应应暂停使用 ICBs，口服皮质类固醇类药物，同时考虑应用抗生素预防机会感染。腹泻通常1~2 周好转，若口服类固醇时症状加重或持续，按 3 ～ 4 级不良反应处理[10]。
发生率＞4%，一般通过肌酐水平来分级。
1 级不良反应不需要处理，并继续原方案治疗。2～3级不良反应需要暂停 ICBs 治疗并静脉给予皮质类固醇类或口服给药相当剂量，必要时加用抗生素预防机会感染。4 级不良反应要停用 ICBs，并静脉给予皮质类固醇类，加用抗生素预防机会感染。肾毒性通常3～6周可逆转[9,11]。
可涉及一个以上的内分泌器官，如脑垂体、甲状腺、肾上腺等。甲状腺最易受累，可出现甲减或甲亢症状，甲减更常见。垂体炎发生率为 1% ～6%[9]，当怀疑是垂体炎时应使用高剂量糖皮质激素抑制急性期炎症反应，大多数患者仍会发生继发性甲减和继发性肾上腺功能不全。内分泌不良事件可发生在治疗开始后数周之内，也可发生在数月之后，大多数不良事件是低或中级别，主要治疗方法是激素替代治疗。
发生率 ＜ 5% 。当联合使用抗 CTLA-4 单抗时，发生率增高[8]，通常表现为肝转氨酶升高。2 级肝脏不良反应应暂停 ICIs 并口服皮质类固醇类；3~4 级不良反应要立即停药，并静脉给予皮质类固醇类，若症状无改善、加重或反跳，应使用其他 ICIs[10]。
免疫检查点抑制剂对肿瘤的治疗具有重大突破，已在多种类型肿瘤领域开展了临床应用或研究，应用范围和接受治疗的患者不断增加。对免疫相关不良反应的研究才刚刚起步，还有很多工作要做。
随着研究的深入，科普君相信，将来既能够通过生物标志物选择免疫抑制剂的优势人群，也可以预测免疫相关不良反应的发生人群，并通过个体化的治疗，达到减轻患者不良反应并延长患者生存的目标！
