免疫治疗的中流砥柱——免疫检查点抑制剂

hnhylqm 2021-04-16

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免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，而且这些“检验点”在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)，又称免疫系统反制点抑制剂，作用于免疫检查点，用于增强免疫应答，或者是解除免疫抑制。

从以下4方面介绍免疫检查点抑制剂

一.免疫检查点抑制剂（ICIs）

免疫检查点分子（immune checkpoint）是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等生理机理过程中发挥重要作用。

免疫检查点类型：

“油门”型（刺激免疫细胞的增殖）
“刹车”型（抑制免疫细胞的增殖）

广泛的讲，可以影响免疫反应的重要靶点都属于免疫检查点。

二、ICIs 作用机制

1.肿瘤免疫

正常情况下，T细胞可以通过肿瘤免疫循环来识别、清除人体内的肿瘤细胞。

肿瘤免疫循环分为以下七个环节：

肿瘤抗原释放
肿瘤抗原呈递
效应T细胞的启动和激
T细胞向肿瘤组织迁移
T细胞浸润肿瘤组织
T细胞识别肿瘤细胞
通过细胞免疫，清除肿瘤细胞

PMID:23890059

2.肿瘤免疫逃逸

通常情况，在肿瘤组织中肿瘤会利用“检验点”形成免疫逃逸。当然免疫检查点并不是抑制T细胞的唯一途径，在肿瘤微环境里，肿瘤细胞可以产生一系列免疫抑制性因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素（IL-10、IL-4）等，抑制T细胞活性以及NK细胞对肿瘤的杀伤能力，并介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化。肿瘤细胞还可以减少自身表面的MHC-I，释放更少的抗原，减少T细胞的激活。

PMID: 29914088;PMID: 24127445

3.检查点免疫抑制剂

针对这些检查点特点，设计相关抗体去“肿瘤免疫逃逸”，主要是加“油门”，减“刹车”，从而增强免疫。

4.ICIs免疫机制- PD-1

PD-1（又称CD279），为程序性细胞死亡蛋白，是一类表达在T细胞和Pro-B细胞表面的免疫球蛋白超家族受体，可作为免疫检查点蛋白，通过结合配体PD-L1或PD-L2以抑制T细胞激活。

因此肿瘤微环境中PD-L1或PD-L2的过表达以抑制瘤内免疫反应，而抗PD-1/PD-L2抗体（PD-1抑制剂）可抑制其与配体的结合，从而增强T细胞活性。

5.ICIs免疫抑制剂机制-lpilimumab（伊匹单抗）

CTLA-4 和 CD28，在免疫反应初期，他们都能与抗原呈递细胞上的B7结合，但是会在T细胞中产生不同的信号。

当CTLA-4的信号更强的时候，T细胞会受到抑制，而CD28的信号更强的时候，T细胞会被激活，不断复制并产生更强的杀伤能力。

※ lpilimumab（伊匹单抗）就是出于这种设计，通过结合T细胞表面的CTLA-4，使得T细胞的CD28成为那个更强的信号。

6.ICIs免疫抑制剂机制-Nivolumab（纳武单抗）

PD-1的作用则发生在免疫反应后期，用于识别树突细胞PD-L1，但肿瘤细胞会生成PD-L1逃避免疫。Nivolumab（纳武单抗）就利用这一点，去结合T细胞表面的PD-1，以此来抑制它识别其他细胞表面的PD-L1，从而杀伤癌细胞。

SL Topalian, et al. 2013 （J Clin Onco）

三、ICIs 治疗不良反应

免疫相关不良反应（irAEs）是免疫检查点抑制剂治疗所特有的药物副反应。

irAEs出现在治疗的后期，即使用药已经停止，它仍然可能出现，主要特点：

irAEs主要集中在皮肤、胃肠道、肌肉骨骼和肺，心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用相对少见。
PD-1/PD-L1 的抑制剂不良反应略少于CTLA-4 抑制剂。
大多数的不良反应都是 1~2 级，也就是轻度，3~5 级的不良反应在总体的不良反应发生率中并不多见。

FDA批准的免疫检查点抑制剂和irAEs

Semin Cancer Biol. 2020 Aug;64:93-101.

四、ICIs 治疗误区

1. 适用人群的误区

有自身免疫性疾病以及器官抑制的患者不适宜用免疫治疗——研究发现这部分患者接受免疫治疗时虽然会出现自身疾病加重的风险，但是同样能从免疫治疗中获益。因此在告知患者风险的同时，权衡风险与获益的前提下可进行免疫治疗。
评分状况差的患者无法从免疫治疗中获益——研究发现PD-L1高表达的患者（比例约在25%左右），采用免疫治疗单药，其疗效也能达到50%，而且其起效时间明显缩短，毒副反应也普遍较低比化疗。因此，对于这类患者，在无靶点、PD-L1高表达（≥50%）且患者同意时，尝试使用PD-1可能有较高获益。
免疫治疗对肝转移的患者无效——研究发现采用合理的联合治疗策略（如IMpower150研究中使用阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗）对肝转移的患者也能取得不错的疗效。因此，对于肝转移患者，优先选用联合治疗（如免疫+化疗）的策略可能更佳。

2. 使用方式

免疫治疗不能与靶向治疗同时使用——早期研究表明，靶向治疗耐药的患者其实从免疫治疗单药中获益较少，甚至不获益，且与分子靶向治疗联合时，疗效有限，毒副反应大。但是，2020.7.30 维罗菲尼+考比替尼+阿替利珠单抗用于具有BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤的获批表明免疫治疗可联合分子靶向在一线进行治疗，关键在于要在合适的时机，对合适的瘤种选择合适的药物。
激素的使用会影响免疫治疗的疗效——早期的研究认为，使用>10mg泼尼松的患者，ICIs 治疗比未使用或低剂量效果差。但是研究发现，除特殊情况（如使用激素减轻脑转移患者脑水肿，骨转移患者止痛，恶病质的患者改善食欲等），其他情况（治疗期间出现造影剂过敏，患者自身合并慢性阻塞性肺疾病，化疗前预处理等情况使用激素）激素其实是不会影响免疫治疗疗效。
抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效——实际上，很多使用抗生素的患者，同时接受免疫治疗也能取得不错的疗效，因此抗生素的使用一般不会影响免疫治疗的疗效。而需要注意的是，对于临床中合并严重感染的患者，建议在感染得到有效控制后再考虑接受免疫治疗，否则可能会存在毒副反应加重的风险。

3. 毒副反应

免疫治疗的疗效与irAEs成正相关——有数据表明，免疫治疗期间出现irAEs的患者相比于未出现irAEs的患者，其疗效普遍要好。但是，临床经验发现，并不是所有的不良反应都能预测免疫治疗的疗效如免疫相关性肺炎等。除此以外，存在多种irAEs，如出现甲减合并间质性肺炎等，不仅会影响疗效的判断，也会增加irAEs处理的难度。
严重irAEs缓解后不能是否再继续使用免疫治疗——现阶段认为部分严重irAEs，比如免疫相关性肝炎，肺炎等，经过处理后即便完全缓解也不能再继续考虑使用免疫治疗。部分患者如皮肤毒性的患者在排除极其严重的irAEs比如中毒性表皮坏死松解症（TEN）等后，完全可以考虑继续接受免疫治疗。在临床中，在对患者是否进行免疫治疗再挑战评估时，还需要考虑患者既往irAEs的持续时间，严重程度，处理效果以及既往接受免疫治疗的疗效等因素综合判断，最后在充分考虑风险/获益的前提下审慎考虑是否接受再挑战。
irAEs都需要大剂量激素进行处理——对于严重irAEs的处理是停用免疫治疗，然后第一时间使用大剂量的激素比如糖皮质激素进行处理。临床中，会有例外的情况，如免疫治疗期间出现甲亢、甲减的患者的处理首要原则主要就是补充激素比如甲状腺素（一般从小剂量开始），或者使用Beta受体阻滞剂进行处理，而且在处理内分泌毒性期间，免疫治疗一般不需要停药，只需要定期复查甲状腺功能即可。

4. 用基因表达来预测免疫治疗超进展风险

尽管在当前有一部分与免疫治疗超进展相关的基因被报道出来，比如PTEN，STK11，K-ras等。

但是考虑到这些数据往往来源于免疫治疗单药以及并未考虑肿瘤微环境的复杂性，所以在当前通过基因检测来判断患者存在接受免疫治疗超进展的风险显然依据不足。

临床中，建议对这部分患者首先考虑使用联合治疗的模式，比如联合化疗，抗肿瘤血管形成治疗，一方面可以避免甚至减低超进展的风险，同时，也能通过提高疗效来达到快速缓解症状的目的。

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