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前言 近年来，肿瘤免疫治疗成为有希望治愈肿瘤的重要手段，其主要机理是解除机体免疫抑制，增强免疫功能。针对免疫检查点的治疗（如CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂）最具有代表性；免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效已在多种肿瘤中得到验证，多种药物获得了美国FDA的批准。 ICIs相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的毒性（irAE）。由于ICIs发挥抗肿瘤的作用主要是作用于机体的免疫系统，理论上这种毒性可发生于任何组织器官，其中比较常见的是胃肠道、皮肤、内分泌腺体以及肝脏等，而发生在肺、心血管、骨骼肌以及血液方面的毒性较少见。目前尚缺乏针对irAE进行有效处理的前瞻性数据，但ESMO和SITC已经发布了针对ICIs相关毒性处理的专家共识；由于irAE牵涉面广，有必要进行多学科的合作和处理。 2017年1月11日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Postow教授整理了irAE临床需要关注的十个问题，发表在NEJM杂志上，以期能对医护人员有所帮助。 1 irAE发生的原因? 接受ICIs治疗的患者出现irAE的具体病理生理学机制尚未明确，可能与免疫检查点维持免疫稳态有关。CTLA-4在免疫反应的早期减弱T细胞反应，而PD-1对T细胞的抑制作用发生于外周组织，出现时间较晚。 抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体产生的irAE不尽相同。抗CTLA-4抗体的irAE更为严重。比如，抗CTLA-4抗体更容易引发结肠炎和垂体炎；而抗PD-1抗体更容易导致肺炎和甲状腺炎。 此外，细胞因子的释放等其他因素也和irAE的发生有关。在ipilimumab引起的结肠炎患者，L-17水平升高，这也临床前动物模型中观察到的现象一致。 2 irAE的常规处理? irAE发生的原因主要是T细胞激活后对正常器官的过度免疫反应。在治疗上，除了常规的停药或者延迟给药外，最常见的处理方式是使用免疫抑制剂，如糖皮质激素。当激素无效时，可以考虑使用其它免疫抑制剂，如抗TNF-α抗体英夫利昔单抗（infliximab）。 英夫利昔单抗常用于治疗克隆恩病和溃疡性结肠炎，也用于治疗中重度ICIs相关的结肠炎。考虑到激素的长期免疫抑制作用，以及英夫利昔单抗的快速起效时间，是否可以早期使用英夫利昔单抗以减少激素用量，值得进一步探索。 已有个案报道提及其他治疗炎症性肠病的药物，如使用抗整合素抗体vedolizumab治疗ICIs相关的结肠炎。 3 irAE何时发生? irAE一般在给药后几周至几月内发生，但实际上是irAE可发生于接受ICIs治疗的任何时间，甚至是延迟到ICIs治疗结束后。最常发生的irAE为皮肤、胃肠道、内分泌器官毒性。 由于ipilimumab主要是作用于T细胞活化的早期，而抗PD-1治疗主要是影响T细胞活化的末期，所以使用这两种ICIs其毒副反应不一致。 目前还无法对irAE所发生的器官特异性作出合理的解释。此外，也缺乏ICIs相关irAE的长期毒性数据。这一点应该引起注意，因为按照目前的发展趋势，ICIs将来很有可能会用于早期肿瘤的治疗，由于这类患者往往生存期较长，所以重视药物的长期毒性尤为必要。 4 irAE发生的个体差异性? 目前尚不清楚irAE在特定人群中发生的确切原因。已知某些基因会导致自身性免疫性疾病的发生（不使用ICIs的患者），所以有研究探索了是否胚系遗传因素与irAE发生有关。 一项ipilimumab治疗453例恶性黑色素瘤患者的研究显示，单一基因表型（HLA-A）和irAE发生风险并无相关性。 研究也分析了肠道菌群是否和irAE发生有关。两项回顾性研究发现，若既往肠道内存在拟杆菌，会降低ipilimumab相关免疫性肠炎的发生，但是否可以通过使用菌群调节剂或者抗生素来控制irAE尚无证据。 5 irAE与疗效是否存在关联？ irAE发生的具体病理生理学机制尚不清楚，但irAE的发生提示患者的免疫处于激活状态。irAE的严重程度与疗效的关联尚存在争议。 回顾性的研究认为，出现irAE的患者，其对ICIs的反应越明显，但是irAE的出现并非是发生有效反应的必需条件。需要引起注意的是，对于一些特异性的反应，比如白斑，可能与恶性黑色素瘤患者接受ICIs的疗效有关。 在不同类型的肿瘤中，irAE发生的毒性类似，这说明irAE的发生和免疫系统本身有关，而与肿瘤类型的关系不大。 6 免疫抑制剂会不会影响ICIs的疗效？ 针对这一问题，目前无前瞻性的研究结论。 少量回顾性的分析提示，接受ICIs治疗并出现irAE的患者，是否接受过激素处理irAE，总体生存并未受影响。 然而，要完全回答这一问题，需要关注更多细节，包括：免疫抑制剂的种类、使用的时机、使用的时长，以及患者的治疗结局。 7 免疫抑制剂毒性是否干预ICIs疗效？ 从理论上讲，免疫抑制剂可能会影响抗肿瘤疗效，但这种影响尚未被确认。但另一方面，免疫抑制处理本身会产生一些额外风险。这一点临床上需要关注。使用免疫抑制剂如皮质激素类药物可能导致高血糖、水钠潴留和焦虑等不良反应，迅速撤药会引起医源性肾上腺功能不全。 虽然长期使用激素的可能性较小，但长期用药会导致相关并发症，如库欣综合征、骨质疏松和肌肉功能萎缩。此外，使用免疫抑制剂治疗irAE，增加了机会性感染的风险，如烟曲霉菌肺炎、巨细胞病毒性（CMV）肝炎和卡氏肺囊虫性肺炎（PCP）等。 对于长期使用高剂量激素的患者（每日20mg或更高剂量的强的松，或者相当于同等剂量的其他激素连续使用达4周的患者），需要使用复方磺胺甲恶唑、阿托伐醌或潘他米丁，以预防PCP的发生。 8 严重irAE缓解后再使用ICIs是否安全？ 目前尚缺乏这方面的研究，但严重irAE缓解后，患者再次接受ICIs治疗，irAE可能再度出现，只是其发生率较低，约在3%左右。 影响患者再次使用ICIs的关键因素很可能取决于末次irAE出现的程度、患者的一般状况以及是否存在其它治疗模式。对于一般的irAE可以对症处理；需要警惕或者重视的毒性是心脏、肺毒性，因为这些irAE往往是致命的。 9 irAE缓解后是否有必要继续使用ICIs？ 目前尚缺乏前瞻性研究评估患者停药后继续接受ICIs治疗的疗效，所以对于该问题目前还没有明确的答案。 在一项研究中，恶性黑色素瘤患者接受nivolumab联合ipilimumab治疗，前4个月内因为毒性停药的患者，与未停药的患者比较，PFS和OS相似。另外一项针对NSCLC的患者的研究表明，对ICIs有良好应答的患者，因毒性停药或推迟治疗，再次接受ICIs治疗其PFS和OS与永久停药的患者相似。 当然，这些回顾性研究仍需进一步随访，也急需开展前瞻性的试验明确是否短时间的ICIs治疗可以带来长期获益。 10 有加重irAE风险的患者可否使用ICIs？ 对于有irAE风险加重的患者（如自身免疫性疾病的患者），使用ICIs治疗时须谨慎，但接受ICIs治疗，疗效并不受到影响。临床实际应用上，这类患者是否可接受ICIs治疗，取决于肿瘤是否危及生命，以及在临床医生的指导下权衡治疗的利弊。 ICIs基本不通过肝脏与肾脏代谢，但对于肝肾功能不全的患者，ICIs并非其使用禁忌症。早期的临床研究将HBV、HCV阳性的患者排除在外，但有一些研究认为，这类患者也可以考虑使用ICIs。有研究显示，造血干细胞移植和器官移植的患者，接受ICIs治疗可能引发排斥反应，但目前结论尚不明确。 此外，高龄并非是使用ICIs的限制因素，因为ICIs的疗效与年龄无关。只是需要注意，在面对高龄的患者时，需要重点关注患者的评分和活动能力。 综上所述，irAE可随时发生，但大多程度较轻。除内分泌器官毒性可长期存在外，大部分irAE可逆转，或者仅为暂时性反应。虽然严重毒性事件的发生率较低，但一旦出现后果可能比较严重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神经系统方面的毒性。 未来对irAE的研究和处理，建议从以下三点着手：
参考文献
组稿 I 黎小兵、彭玲；编辑 I 王俊 |
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