免疫检查点抑制剂相关毒性管理难点

近年来，肿瘤免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，通过解除机体免疫抑制，增强免疫功能发挥抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂相关的不良反应比较独特，称为免疫治疗相关不良反应 (irAE)。

由于免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用主要是作用于机体的免疫系统，然严重毒性事件的发生率较低，但一旦出现后果可能比较严重，理论上这种毒性可发生于任何组织器官。

其中比较常见的是胃肠道、皮肤、内分泌腺体以及肝脏等，而发生在肺、心血管、骨骼肌以及血液的毒性较少见。目前不同药物的不良反应和致死率如下图所示：

在今年的 CSCO 会议上，山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科的王俊教授和我们解析了「免疫检查点抑制剂相关的毒性管理难点问题」。

（图为王俊教授正在授课）

一、筛选之难：

对于特殊人群，如自身免疫性疾病的患者、接受造血干细胞或器官移植患者、更换 ICIs 治疗的患者、驱动基因阳性的 NSCLC 患者，使用免疫检查点抑制剂治疗时须谨慎，但免疫检查点抑制剂治疗疗效并不受影响。

但是对于妊娠期患者，不推荐进行 ICIs 治疗。临床实际应用中，这类患者是否可接受免疫检查点抑制剂治疗，取决于肿瘤是否危及生命，需要做好预案，以及在临床医生的指导下权衡治疗的利弊。

因此需要做好预警工作，一方面需要做好全面基线的评估，包括自身免疫性抗体的指标、内分泌的检查，把临床上感染性质的指标进行检查评估，如乙肝、丙肝、HPV 等；另一方面，至少保存好半个月以内 CT。

二、鉴别之难

临床工作中，免疫治疗的副反应的鉴别诊断，是难中之难。如免疫相关性肺炎的鉴别诊断，和免疫相关性肺炎、感染性肺炎、肿瘤真性进展、肿瘤假性进展、其他并发症（肺栓塞）存在鉴别困难。

此外，还有治疗相关并发症（放射性肺炎或「recall」效应）、药物性损伤（吉西他滨、多西他赛、EGFR-TKI）等之间存在鉴别交叉点，需要临床工作者多积累相关经验。

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三、有效管理之难

免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中提出具体的毒性分级管理原则如图所示：

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但是指南中存在着一定的局限性，如：重症的患者，危及生命的情况下需要用超大剂量的问题；糖皮质激素的种类进行细化；糖皮质激素减量细节等。

以及糖皮质激素使用过程中，免疫抑制剂的使用时机；使用激素前后的机会性感染问题，包括细菌感染、结核感染、病毒感染（EB、CMV 等）、真菌感染和寄生虫（如 PCP）；预防性使用抗生素的问题。

四、免疫治疗舍弃之难

免疫治疗不论处在进展还是超进展的时期，很多情况之下，不少病人家属依旧仍想从免疫治疗中获益，我们就需要考虑到毒性特征和免疫治疗的具体情况，缓解后是否有必要重新开始治疗。

严重 irAE 缓解后，患者再次接受免疫检查点抑制剂治疗，irAE 可能再度出现。影响患者再次使用免疫检查点抑制剂的关键因素很可能是末次 irAE 的程度、患者一般状况及是否存在其他治疗，同时和器官紧密相关。

肾上腺：原发性肾上腺功能不全，在接受激素替代治疗之后，可以重启 ICIs 治疗

内分泌：I 型糖尿病伴酮症酸中毒者，在酸中毒得以纠正并且血糖恢复稳定之后，可以重启 ICIs 治疗

肺部：进行性的 G1 肺炎，如果有改善的影像学证据，可以重启 ICIs 治疗；一旦 G2 级肺炎已消退至 1 级以下且停止使用糖皮质激素，可以重启 ICIs 治疗：出现严重或危机生命的肺炎（G3-G4 级），永不考虑重启 ICIs 治疗

神经系统：G2 重度肌无力经糖皮质激素缓解之后，可以重启 ICIs 治疗；但出现 G3-G4 重症肌无力或 G2-G4 心肌炎，永不考虑重启 ICIs 治疗

心血管：I 级心肌炎在症状消退后，可以重启 ICIs 治疗，但出现 G2-G4 脑炎，永不考虑重启 ICIs 治疗

目前尚缺乏针对 irAE 进行有效处理的前瞻性数据，但 ESMO 和 SITC 已经发布了针对免疫检查点抑制剂相关毒性处理的专家共识; 由于 irAE 牵涉面广，有必要进行多学科的合作和处理。

五、小结

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毒性管理在预防、早期识别、诊断、处理和重启方面存在较多难点。

随着 ICIs 适应症的拓展、治疗患者数量急剧增加，毒性特征发生了改变，毒性处理也需要与时俱进。

需要进一步探索针对中国人群免疫治疗相关毒性的管理策略。