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张力教授 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌的标准治疗手段之一，也是等许多癌种的治疗新方向与研究热点。 ICIs治疗为患者带来了显著生存获益，但ICIs激活的免疫杀伤细胞除了浸润肿瘤微环境之外，也会渗透入正常组织引发自身免疫毒性。这种因失衡的免疫系统对机体正常组织的攻击引发的自身免疫症状即称为免疫相关不良事件（immune -related adverse events，irAEs），可涉及胃肠道、皮肤、内分泌系统、肝脏、肺部等多个器官和系统。
目前获批上市的ICIs主要为PD-1抑制剂（nivolumab、pembrolizumab）、PD-L1抑制剂（atezolizumab等）和CTLA-4抑制剂（ipipilimumab等）。总体而言，PD-1/PD-L1抑制剂较CTLA-4抑制剂引发3~4级严重毒性反应的风险相对较低（汇总发生率约10% vs. 31%），两者联合治疗引发irAEs的风险更高。多数irAEs症状并不明显，但仍有近10%的患者可能在免疫治疗之后产生3~4级irAEs，少数患者发生的严重irAEs甚至可能威胁生命。 临床上主要采用通用不良事件术语标准第四版（CTCAEv4.0）对irAEs进行分级，共5级：1级为轻微；2级为中度；3级为严重；4级为危及生命；5级为死亡。但这一分级可能无法完全区分中重度irAEs，临床应用时还需凭借临床经验谨慎判断。出现中度（2级）irAEs时应暂停ICIs治疗，如症状和/或实验室指标降至1级以下可恢复治疗。如症状持续>1周，应开始给予糖皮质激素治疗。对出现3/4级irAEs的患者，应给予大剂量糖皮质激素治疗，症状减轻至≤1级时逐渐减量。对部分出现3级irAEs的患者可恢复治疗，但对于4级毒性反应的患者，需立即终止ICIs治疗（除非激素替代治疗可控制的内分泌病变）。对于静注糖皮质激素≥3天症状加重或者仍持续的患者，应考虑给予替代免疫抑制剂药物治疗，如英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯等药物。 无论如何，irAEs的管理应遵循以下原则：需早期检测、早期预防；应通过多种检测手段，时刻监控治疗前后及治疗过程中患者各项指标的变化。尽管ICIs在临床上的应用已日渐广泛，但我们对免疫异常毒性的管理仍处于探索阶段。特别是对于中国人群而言，由于目前并无ICIs在中国获批上市，中国人群接受ICIs治疗时可能出现的irAEs特征谱尚未可知，因而可能为国内临床医生未来应用ICIs治疗时带来一定挑战。 |
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