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[摘要] 背景与目的 肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率均较高，但传统的治疗方法5年生存率较低。近些年来，多项随机对照临床试验显示免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为晚期肺癌患者带来了生存获益，但临床试验有着严格的纳入与排除标准，其结果不能完全客观反映真实世界的情况。本研究旨在探讨真实世界中免疫治疗的临床疗效和安全性。方法 回顾性分析2019.6.1-2020.12.30在山东省济宁医学院附属医院接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，采集患者的基本临床资料、治疗药物及方法、临床疗效及不良反应。结果 研究共纳入54例患者，CR 3例（5.6%）、PR 25例（46.2%）、SD 13例（24.1%）、PD 13例（24.1%），中位PFS（median progression-free survival，mPFS）为5.3个月。54例患者的免疫相关不良反应(Immune-related adverse events，irAEs)总体发生率为16.7% ，I～II级irAEs为11.1%，III级irAEs为5.6%，无IV及以上irAEs发生。是否存在转移与mPFS相关。结论 真实世界中免疫治疗对晚期非小细胞肺癌患者具有良好的疗效，其irAEs可控，无严重irAEs发生。 [关键词] 晚期非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂；免疫治疗；无进展生存期；免疫相关不良反应 The Analysis of PD-1/PD-L1 Immunocheckpoint Inhibitors in the Treatment of Lung ancer in Real-world [Abstract] Background and Objective The morbidity and mortality of lung cancer in malignant tumors are high, but the 5-year survival rate of traditional treatment is low.In recent years, a number of randomized controlled clinical trials have showed that immuno- checkpoint inhibitors (ICIs) have brought survival benefits to patients with advanced lung cancer. However, clinical trials have strict inclusion and exclusion criteria, and the results cannot completely objectively reflect the real world situation.The purpose of this study was to investigate the clinical efficacy and safety of immunotherapy in the real world. Methods Retrospective analysis was performed on the patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） who received immunotherapy in the Affiliated Hospital of Jining Medical College from June 1, 2019 to December 30, 2020. The basic clinical data, therapeutic drugs and methods, clinical efficacy and adverse reactions of the patients were collected. Results A total of 54 patients were included in the study, including 3 cases of CR (5.6%), 25 cases of PR (46.2%), 13 cases of SD (24.1%), and 13 cases of PD (24.1%), with a median progression-free survival (mPFS) of 5.3 months.The overall incidence of immune-related[1] adverse events (irAEs) in 54 patients was 16.7%, with grade I ~ II irAEs of 11.1% and grade III irAEs of 5.6%, and no irAEs of IV or above occurred.The presence or absence of metastases is MPFS dependent.Conclusion In the real world, immunotherapy has a good effect on patients with advanced non-small cell lung cancer. The IRAEs are controllable and no serious IRAEs occur. [Key words] advanced non-small cell lung cancer;immunocheckpoint inhibitors;immunotherapy; progression-free survival ;immunorelated adverse reactions 肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。根据2019 年美国癌症报告，肺癌在恶性肿瘤中发病率居第二位，死亡率居第一位［1］; 在中国，肺癌发病率和死亡率也居于恶性肿瘤首位［2］。大部分肺癌患者确诊时已处于晚期，传统放化疗等治疗5年生存率仅约5%［3］。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗极大地改变了晚期肺癌的治疗模式。其中，以抗程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂是肺癌治疗领域的革命性进展［4-5］。多项注册临床研究显示，免疫检查点抑制剂较传统化疗有更长的总生存期( overall survival，OS) ，不良反应可接受［6-9］。然而，这些Ⅲ期临床试验的入组条件严格，多为 EGFR等野生型、无ALK、ROS1等融合基因、PS评分0～1、无脑转移或脑转移已控、器官功能良好、无感染及自身免疫性疾病的人群，在临床实践中仅有约10%的肺癌患者符合入组条件。为了反映真实临床实践的治疗效果，本研究回顾性分析了在临床实践中应用抗PD-1/PD-L1单抗的肺癌患者的疗效及预后，其入排标准宽泛，很多患者有合并症、合并用药等情况，能够反映真实世界的情况，因此更具有临床参考意义。 1 资料与方法 1.1 临床资料收集 回顾性分析2019.6.1-2020.12.30在山东省济宁医学院附属医院接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者，采集患者的年龄、性别、病理类型、TNM分期、伴随疾病、PD-L1表达、体力状况评分（performance status, PS）、转移部位等基本临床特征以及治疗药物及方法、临床疗效、预后及不良反应。 1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①PS评分0-2分；②重要脏器功能正常；③病理学确诊的非小细胞肺癌；④按照第8版国际肺癌TNM分期标准进行分期的III-IV期非小细胞肺癌患者。（2）排除标准: ①需要长期服用皮质类激素治疗者；②有系统性免疫疾病患者且需要应用免疫抑制剂者；③仅用药一周期; ④有驱动基因突变或者基因融合者；⑤未定期复诊者。肺癌免疫治疗患者共90例，经纳入、排除标准筛选，最终纳入54例。筛选过程详见图 1。 图1 患者筛选流程图 1.3 研究分组 根据治疗线数及是否联合用药，将入组患者分为 6组: 一线单药、一线联合、二线单药、二线联合、三线单药、三线联合。 1.4 治疗方案 54例患者中，2例患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，1例患者接受阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗，1例患者接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗，17例患者接受卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）治疗，11例患者接受替雷利珠单抗（Tislelizumab）治疗，10例患者接受特瑞普利单抗（Toripalimab）治疗，12例患者接受信迪利单抗（Sintilimab）治疗。以ICIs为一线治疗的患者33例，其中10患者例接受ICIs单药治疗，23例患者接受联合化疗；以ICIs为二线治疗的患者11例，4例患者接受单药治疗，7例患者接受联合化疗；以ICIs为三线治疗的患者10例，其中6例患者接受ICIs单药治疗，2例患者接受联合化疗，2例患者接受联合抗血管药物治疗。 1.5 疗效及不良反应评价 免疫治疗后每2~3个周期进行胸部计算机断层扫描( CT) 和转移病灶的影像学检查。根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1 版评估患者的疗效，分为完全缓解 ( complete response，CR) 、部分缓解( partial response，PR) 、疾病稳定( stable disease，SD) 和疾病进展( progression disease，PD) 。客观缓解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%；无进展生存期（progression-free survival, PFS）为自免疫治疗开始之日至随访至患者病情进展或者死亡的时间；总生存期（overall survival，OS）为首次免疫治疗至任何原因死亡的时间。 免疫相关不良反应(Immune-related adverse events， irAEs) 的判定和分级参照美国国立癌症研究院通用毒性标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）4.03版进行判定，分为I级-V级。本研究中将I级-II级定义为轻度不良反应，将III级-IV级定义为中重度不良反应，V级为死亡。 1.6统计学分析 采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析。连续变量以中位数和范围表示，分类变量以例数和百分比表示。基线临床特征组间比较，计量资料采用t检验、计数资料采用卡方检验。以PFS为终点作生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1患者基本临床特征 共纳入54例患者，中位年龄64.9（49-82）岁，男性42例 （77.7%），女性12例（22.3%）；腺癌29例（53.7%），鳞癌25例（46.3%）。各组患者基线临床特征无统计学差异，详见表1。 表 1 各组患者基线临床特征
连续变量以中位数和范围表示，分类变量以例和百分数表示 2.2患者疗效评价 54例患者中评价为CR 3例（5.6%）、PR 25例（46.2%）、SD 13例（24.1%）、PD 13例（24.1%）。一线单药和一线联合的ORR分别是60.0%（6/10）和52.2%（12/23），二线单药和二线联合的ORR分别是50.0%（2/4）57.1%（4/7），三线单药和三线联合的ORR分别是16.7%（1/6）和0%（0/4）。一线单药和一线联合的DCR分别是80.0%（8/10）和78.0%（18/23），二线单药和二线联合的DCR分别是75.0%（3/4）和71.4%（5/7）；三线单药和三线联合DCR分别是33.3%（2/6）和0.0%（0/4）。PD-L1>1%的患者的ORR为72.3%，DCR为91.0%，PD-L1<1%的患者的ORR为60.0%，DCR为70.0%，未检测PD-L1的患者的ORR为36.3%，DCR为60.6%。各治疗组疗效评价见图1。 图1 各治疗组疗效评价图 2.3患者无进展生存时间 一线单药治疗组中位无进展生存时间（mPFS）为8.5个月，一线联合治疗组mPFS为7.8个月，二线单药治疗组mPFS为5.3个月，二线联合治疗组mPFS未达到，三线单药治疗组mPFS 4.2个月，三线联合治疗组mPFS 3个月。各组患者PFS生存曲线见图2，不同转移部位PFS生存曲线见图3。 ① 一线单药与一线联合 ②二线单药与二线联合 ③三线单药与三线联合 图2 不同用药方式的无进展生存曲线 图3 不同转移部位的无进展生存曲线 2.4免疫相关不良反应 54例患者的irAEs 总体发生率为16.7% 。I～II级irAEs为11.1%，其中甲状腺功能减退症3例，甲状腺功能亢进症1例，免疫相关性结肠炎1例，免疫相关性关节炎1例。III级irAEs为5.6%，肺间质纤维化2例，骨髓抑制1例。无IV级及以上irAEs发生。 3 讨论 免疫治疗与化疗、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）不同，ICIs通过恢复和增加细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL）的免疫活性，逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强内源性抗肿瘤免疫效应，进而杀灭肿瘤细胞，对自身正常细胞不会造成损害，一旦自身抗肿瘤免疫效应增强，可能会产生持久的临床效应[10]，从第一个免疫检查点抑制剂应用于临床虽然已经7年多了，但因价格和医保尚不能报销等问题，国内开展免疫治疗较晚，病例相对较少，所以缺乏真实世界的免疫治疗的疗效及安全性的参考数据。本研究回顾了真实世界免疫治疗的疗效及不良反应，希望对临床应用免疫治疗有一定帮助。 本研究发现一线单药组ORR和mPFS分别为60%和8.5个月。一线单药研究中，Keynote-042显示PD-L1≥1%的患者ORR为27.3%，mPFS为5.3个月［9］。本研究一线单药组mPFS更优，可能有以下原因：（1）一线单药治疗中纳入PD-L1>50%的患者较多；（2）部分患者接受了中药和免疫增强剂（如香菇多糖）等辅助治疗；（3）纳入数据较少，可能存在一定的偏倚。本研究一线联合组ORR为52.2%，mPFS为7.8个月。Keynote-189、IMpower130、IM-power150研究中，一线联合治疗ORR分别为47.6%、49.2%、56%，mPFS达7.0～8.8个月［11-13］。故本回顾性研究与既往的随机对照研究（RCT）基本相吻合。本研究中，二线单药治疗组ORR和mPFS分别为50%和5.3个月，但仅5例患者，病例太少，数据不足以提供参考。本研究中，二线联合治疗组ORR为57.1%，mPFS尚未达到。二线单药的几个随机对照研究( CheckMate-17、 CheckMate-57、Keynote-010)中，ORR均不超过20.0%，mPFS为2.3～4.0个月［6-7，14］。而美国国立综合癌症网络( National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 指南中，NSCLC二线免疫治疗仅推荐单药。目前国外尚无免疫检查点抑制剂二线联合的随机对照临床研究报道，中国人群二线联合的相关数据也未见大宗报道。本研究中，二线联合治疗组ORR较高，故为真实世界中二线治疗的患者联合免疫治疗提供了一定的参考依据。本研究中，三线单药组的ORR和mPFS分别是16.7%（1/6）和4.2个月，三线联合治疗组的ORR和mPFS分别是0%（0/4）和3个月。目前尚无大规模免疫检查点抑制剂三线治疗肺癌的随机对照研究。本研究中也发现免疫检查点抑制剂对三线患者疗效有限，可能与患者经过化疗、放疗等各种干预肿瘤手段后机体一般情况差、机体免疫力下降、营养状况差等综合因素有关。 本研究结果显示是否存在转移与mPFS相关，存在胸膜、肝脏、脑、骨转移的患者较仅存在肺内转移的患者mPFS短。这与既往的回顾性研究一致。日本的一项回顾性研究 [15]显示接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者其肝转移和肺转移的存在与较差的mPFS相关。韩国的一项回顾性研究 [16]也表明接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者中，肝转移和脑转移的存在与较差的OS相关。 本研究irAEs 总体发生率为16.7% ，且均为I～III级irAEs，无IV及以上irAEs发生。其中免疫相关性肺炎发生率为3.7%，与一些研究 [17，18]报道的发生率（3%-5%）相似，通过停用药物及激素治疗均明显好转；骨髓抑制发生率1.85%，停药及给予对症治疗后骨髓造血逐渐恢复；甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、免疫相关性结肠炎、免疫相关性关节炎症状较轻，均未停药，给予对症治疗，继续用药irAEs未继续加重。 本研究的不足：为单中心回顾性分析，难免存在基线不平、分组不均的缺陷，且样本量较少、治疗药物种类多、OS数据不成熟，有待进一步随访观察；部分患者由于经济原因在充分知情同意下选择国产的、尚未批准肺癌适应症的免疫检查点抑制剂，但本组数据显示仍有较好临床疗效，不过尚需要前瞻性研究来证实。 综上所述，本研究通过回顾性分析真实世界中PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗肺癌的数据，与RCT研究相比，无手术指征的晚期非小细胞肺癌患者，免疫治疗一线单药、二线联合的mPFS获益更明显；免疫治疗的irAEs发生率不高，严重irAEs发生率较低，并且一旦发生了irAEs，经过对症治疗均可以控制，本研究未发现致死性irAEs，这为广大医师和患者提供参考。 参考文献 ［1］SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. 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