日本pit pattern诊断与癌的发育进展

  在肿瘤的诊断和治疗时，判断该病变自发生起发展到了哪个阶段，并研究相对应的治疗方案是非常重要的。即有必要考虑被发现的饿肿瘤今后会以什么样的速度发育以及作为癌症是否会引起宿主的死亡。无视癌症进展的概念，不考虑其进展速度的诊断学是无意义的，内镜检查本身也就变得没有意义了。

   以前，只能进行息肉的诊断，并且全部进行息肉切除术，对于早期癌症的诊断，活检或者息肉切除之后由病理医生来判断。于是m癌就不可能在临床上被诊断出来了。但是，近几年，随着凹陷型癌或LST等表面型病变的内镜诊断学不断发展，并确定了其相应的pit pattern，sm癌的浸润率也逐渐被了解了。相伴随的是，什么应该治疗，什么是最优的治疗方案，什么没有必要治疗等等变得能够确定了。即现在需要将肿瘤进展考虑在内的内镜诊断，并且在此基础上进行治疗。

1、病理学角度看大肠癌的发育进展

   大肠癌的组织发生，根据其发生过程分两种情况：

(1)、de novo癌：发育过程中不经过腺瘤直接由正常粘膜演变而来；

(2)、adenoma-carcinoma sequence：正常粘膜经过腺瘤而发育成癌。

关于大肠癌的发生和发育形态，需确定病变是凹陷型病变、平坦型病变还是隆起型病变，不同形态的病变其癌的进展速度也是不同的。即隆起型肿瘤多为大息肉基础上发生腺瘤内癌，需要很长时间才能浸润至sm层。而与此相对，凹陷型早期大肠癌其特征性病理表现为粘膜全层性的直腺管向粘膜肌层垂直伸展，所以与其他肉眼形态相比，此型即使肿瘤直径很小也存在极高的sm率。这就显示出了de novo发生的凹陷型癌较其他形态有异常快的发育速度。这两类癌的发生情况不同决定了肿瘤之后的发育进展速度、恶性度、转移等。关于早期大肠癌的发育进展和pit pattern的关联如图所示

2、凹陷型的发育进展

凹陷型粘膜全层的腺瘤腺管具有特征性的病理组织学特征，其不似隆起型的分支状腺管，而是长度很短的直腺管向粘膜肌层垂直延伸。其pit pattern呈IIIs→VN型的特征性的pit变化

凹陷型早期癌为5-7mm，呈现出IIc、IIc+IIa的形态，浸润至sm。10mm左右的凹陷型病变随着sm深部浸润也呈现出向IIa+IIc变化的一系列发育过程。同时间质反应（DR）很强的部分则向Is+IIc进展。

工藤的病例中，IIa+IIc病变m，sm1癌其平均直径为7.3mm，sm2\sm3群其平均直径为13.6mm。15mm以上的IIa+IIc型病变全部为sm深部浸润癌，这些15mm以上的IIa+IIc型病变是绝对需要手术治疗的。

Is+IIc型病变虽然乍一看会被认为是Is病变，但是其与IIa+IIc病变一样存在凹陷面，且凹陷内可见隆起。将这种病变称为Is+IIc，并提出IIc→IIa+IIc→Is+IIc的发育形态变化。所有的Is+IIc病变都是sm1c以下的深部浸润癌，并且病变大小也是在10mm左右。这种Is+IIc病变在进行内镜治疗时需格外注意。

3、小的平坦型肿瘤(IIa，IIa+dep)的发育进展

    5mm左右的IIa、IIa+dep型小的平坦型病变其pit pattern几乎都是IIIL型。笔者所在医院自2001年4月到2004年8月间切除的病例中诊断为IIIL型的病变有885例。其中腺瘤821例（92.8%），m癌28例（3.2%），其他（炎性息肉、增生性息肉等）36例（4.1%），无sm癌，也就是说平坦型病变如其pit为IIIL型，那么基本上不需要紧急治疗。

     这个结果与1986年以来的月1000个IIIL病变的数据是一致的。这类病变，长时间可演变为IV型，但也有几乎不变化的病例。今后要着重弄清何种IIIL病变会演变为IV型、V型病变，目前还无法明确鉴别。

    表现为IIIL型pit的病变中应追加上IIa、IIa+dep型病变。

4、大的平坦型肿瘤（LST）的发育进展

       LST主要是向侧方发育进展的，与凹陷型或隆起型相比，肿瘤直径越大sm浸润癌越多。

      然而与颗粒型肿瘤比较，非颗粒型肿瘤直径从10mm左右开始就伴随sm浸润，而且超过半数为2cm以上的病变。也就是说这种类型的病变接近凹陷型，即使病变很小也伴随sm浸润。这种LST非颗粒型与凹陷型病变一样都是朝大肠进展期癌症发育的途径之一。LST病变原本是从IIa或IIa+dep这样的病变发育而来的，既有隆起型（Is，Isp,Ip）的形态变化和也具备LST侧向发育特点。LST的pit pattern主要是IIIL型，颗粒型（LST-G）以IIIL-1型（仅由IIIL型pit构成）居多，非颗粒型（LST-NG）以IIIL-2型（IIIL型中混杂着I型pit）pit为特征。非颗粒型pit经过小型IIIL或者是IIIL+IIIs变化为V型。颗粒型pit则从IIIL型变化为IV型，和隆起型一样经过一系列过程变为V型。

     LST-G的特征性pit是IIIL-1型

     LST-NG的特征性pit是IIIL-2型

5、隆起型的发育进展

   隆起型在进行内镜检查时很容易被识别，几乎都是腺瘤，pit pattern为IIIL型或IV型。从pit pattern和sm浸润癌的关系来看，VN型基本上都是sm深部浸润的（sm1c以下），VI型pit pattern也有深部浸润的病变。与平坦型和凹陷型相比较，隆起型病变由于sm癌中呈现出VN型的比例很小，因此在判断浸润深度时应十分注意。众所周知，即使是超声对隆起型病变诊断的准确性也很低。

6、从随访的病例来看大肠息肉的进展史

    对小的平坦型和隆起型肿瘤（平均4.1mm）的236个病例进行6个月以上的观察研究（观察时间6-148个月），初次观察和最终观察相比大小增大2mm以上的病例仅占百分之几，增大的2mm往往经过了4年以上的时间。

而且，形态和pit pattern基本没有变化。

    仅由规整的IIIL型pit pattern组成的平坦型或隆起型腺瘤，经过数年时间几乎没有变化，对于这样的病变来说，没有早期紧急内镜治疗的必要。

7、按发育形态分类的sm浸润度

   按发育形态分类的sm浸润度如表所示。

由此可见很小的凹陷型病变已经出现了sm浸润，与此相对，凹陷型以外的其他类型则慢慢地向侧方生长，超过20mm的平坦型病变有1/4向sm移行，浸润至粘膜下层，相同大小的隆起型病变有1/3进展为sm癌。由此可见凹陷型病变其深度进展的速度是其他类型的3倍以上。

8、早期大肠癌的发育进展模式-sm浸润和pit pattern

   IIc病变在很小的阶段就开始了sm浸润。伴随着深部浸润的同时一部分肿瘤的大小会增大，形态也大多向IIa+IIc变化。另有一部分间质反应很强的病变随着癌量的增多，凹陷内呈明显的隆起而向Is+IIc变化。

   这就是向进展期癌发育的两种类型。从早期发现、早期治疗的观点出发，内镜下治疗应发现的IIc、IIc+IIa病变，并用EMR方法治疗是很重要的。

9、从凹陷型早期癌和小型进展癌来看大肠癌的组成。

    10mm以下的凹陷型病变sm癌的发生率很高，而15mm以上的病变sm癌数量则减少。这表明了凹陷型病变在很小的阶段就有向进展期癌发展的可能性。

    这些凹陷型的sm癌和小型进展癌的便潜血反应（POBT）多数呈阴性，就现在的检查体系来说，包含FOBT检查在内没有症状的人很少进行内镜检查。换言之，由于没有检查的机会，这些小的sm癌和小型进展癌是无法被发现的。将来，如对高危年龄的人们都能做内镜筛查，那么就能证明凹陷型病变实际发生的频率了。总之，无论怎么说凹陷型病变都是临床上难以捕捉的病变。

10、从pit pattern看发育进展

  pit pattern和发育进展的关系可以可以用下图显示的发育进展模式来表示。

直接发生de novo癌的发育进展中pit pattern的变化是IIIs→VN

间接发生的腺瘤-癌顺序是IIIL→IV→VI→VN。

IIIL型的发育比较缓慢，即使是10年也基本没有变化，与此相比，发育迅速的大肠癌，de novo发生的pit pattern中主要为IIIs型、VN型，重要的是如何在临床中早期发现，并及时进行内镜治疗。

de novo癌中IIIs型，VN型 pit pattern很重要

11、大肠癌的基因异常

  K-ras的变异参与了早期adenoma-carcinoma sequence，并与腺瘤的形态有关。K-ras的变异率在隆起型腺瘤中很高，在凹陷型腺瘤中较低。

   关于IIc型病变的其他基因，目前还不是很明确，藤井们的研究认为与LOH5q17p、18P相关。关于IIc， de novo cancer的基因分析，期待今后会被哪位基因学家研究清楚吧。

IIc，de novo 癌的基因特征：K-ras（-） LOH5q17p、18p参与