免疫治疗引发风湿性疾病，怎么办？

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫系统的抑制通路来对抗癌细胞，从而彻底改变了癌症治疗方法。但这类药物也会引起自身免疫性毒性，影响多个器官/系统造成免疫相关不良事件（irAE），其中就包括风湿性irAE，如炎症性关节炎、肌炎、血管炎等。风湿性irAE与其它器官的irAE以及传统的自身免疫性疾病不同，它们可早期发生也会延迟发作，甚至在免疫治疗结束后仍长期持续存在。

近期，有加拿大风湿病学者整理了目前已获批免疫检查点抑制剂的免疫性irAE及其管理，全文在线发表在《风湿病学杂志》（J Rheumatol）官网上。我们择其要点，汇总如下，供临床医生参考：

哪些风湿性irAE比较常见？

风湿性irAE在临床试验中的发生率很可能被低估了。在早期临床试验中，关节痛和肌痛是最常见的风湿性irAE，其发生率分别为1%-43%和2%-20%。随着免疫检查点抑制剂在临床实践中的使用日益广泛，越来越多的风湿性irAE被大家所了解，其中最常见的是炎症性关节炎，其次是肌炎、血管炎等。

 炎症性关节炎 

与免疫检查点抑制剂相关的炎症性关节炎，在一些病例报告和回顾性队列研究中已有描述。有数据显示，其发生率为3.8%，无性别差异，主要表现有：

• 风湿性多肌痛（PMR）类（肩部和骨盆僵硬）；

• 小关节，对称性炎症性关节炎（主要是手）伴弥漫性腱鞘炎；

• 大关节，不对称性少关节炎，主要累及膝关节。

免疫治疗相关性关节炎与传统炎症性关节炎不同，且在长期结局上存在差异。大多数患者均为血清学阴性，伴高发附着点炎/腱鞘炎，与传统炎症性关节炎相比需要使用更高剂量糖皮质激素治疗。

虽然它们可在第一次给药之后就出现，但也可能在接受免疫治疗2年后发生并且通常转变成慢性，尽管此时已经停止了免疫治疗。

此外，除了炎症性关节炎（表现为滑膜炎）外，近年来还有一些关于炎症型关节疼痛但无滑膜炎表现的报道。根据我们的经验，也与文献报道类似，这些患者可出现衰弱性疼痛和进行性骨赘，而且对低剂量糖皮质激素和抗疟药物治疗有反应。

 肌炎 

免疫治疗相关性肌炎相对来说不常见，不到1%的患者受此影响。与传统自身免疫性肌炎相比，免疫治疗相关性肌炎存在几点不同：

• 首先，如果将免疫检查点抑制剂视为一类，使用此类药物会导致一大类自身免疫性肌炎，包括皮肌炎，坏死性肌炎和肉芽肿性肌炎。

• 另外，据报道，与传统自身免疫性肌炎发生环境相比，心肌炎和重症肌无力重叠发生率更高。与此类似，有报道指出5%的胸腺瘤发生了肌炎，但在一组使用Avelumab治疗的8例胸腺瘤患者中，有4例（50%）发生了肌炎。

• 最后，大多数（尽管不是所有）免疫治疗相关肌炎患者为血清学阴性。因此，免疫治疗相关肌炎与传统自身免疫性肌炎存在重要差异，免疫治疗相关肌炎可能是一个新的亚型。

在一项介绍比较详细的病例报告（N=10）中，有学者描述了免疫相关肌炎的特征：

• 早期（免疫治疗开始后的2个月内）和严重的症状发作；

• 与肌痛相关的肢带型肌无力，以及轴性眼肌型肌无力；

• 肌酐激酶异常升高，伴肌电图提示肌病变化；

• 无肌炎特异性和抗乙酰胆碱受体抗体；

• 出现组织病理学上的坏死和炎症；

• 对停止免疫治疗反应较好。

免疫治疗相关肌炎倾向于早期出现，常在给予第一剂或第二剂免疫检查点抑制剂治疗后发生，严重程度从轻度（有些病例在停药后自发消失），到需要机械通气的严重外周肌无力和呼吸肌无力不等。

虽然肌炎是较不常见的免疫治疗相关不良反应之一，但它与高病死率（17%）有关，仅次于心肌炎（39.7%）。肌炎与心肌炎或其他神经肌肉症状重叠出现时的死亡率甚至更高（在一项研究中超过50%）。

在大多数情况下，可以直接识别与免疫治疗相关的肌炎，患者通常表现出快速进展的近端肌无力以及肌肉酶升高。但确诊可能有所延迟，一些患者将症状归因于癌症。

此外，免疫治疗相关肌炎可能难以与癌症相关的肌炎、心肌炎和重症肌无力相鉴别。肝酶升高可能会误认为是肝炎，肝炎在免疫治疗相关不良反应中比肌炎更常见。一般而言，鉴于免疫治疗相关肌炎的高死亡风险，临床应保持高度警惕，必要时可进行肌肉活检。

 血管炎 

免疫治疗相关血管炎可影响大中小血管。大血管血管炎，包括巨细胞动脉炎和孤立性主动脉炎，以及神经系统血管炎如中枢神经和周围神经受累的原发性血管炎，是最常见的。血管炎通常在免疫治疗3个月时出现（1周至18个月不等）。

何时需转诊至风湿病科？

由于延迟诊断和治疗风湿性irAE可导致长期残疾和慢性疾病，因此识别有风险的患者并尽早转诊至风湿病科非常重要。

SITC指南推荐以下患者转诊至风湿病科：

• 存在关节肿胀，

• 出现2级及以上症状；

• 症状持续超过6周或需要泼尼松20mg/天（或等效药物）且在4周内剂量不能逐渐减少至＜10mg/天；

• 疑似肌炎，存在肌肉无力和肌酐升高。

能否尽早转诊取决于很多因素。理想情况下，建议在开始泼尼松治疗前，将有风湿病症状表现（1级及以上）的患者转诊至风湿病科。

鼓励肿瘤科医生与1至2名风湿病科医生保持联络以便转诊。这有望尽快对患者进行评估，并风湿病科医生积累处理免疫治疗相关风湿疾病的经验，从而改善疾病的治疗。

如何治疗风湿性irAE？

风湿病科医生在诊断和优化风湿性irAE管理，以及促进癌症的持续免疫治疗上发挥重要作用。

ASCO，ESMO和SITC发布的现行管理指南建议根据临床表现的严重程度进行治疗，目前尚无专门的临床试验提供管理建议，大多数建议都是基于专家共识。

• 对于症状轻微（1级）的患者，建议采用保守治疗如镇痛治疗和非甾体类抗炎药，免疫治疗无需中断。对于大关节受累，关节内注射糖皮质激素可能有效。

• 对于2级风湿性irAE患者，建议口服糖皮质激素（0.5-1.0 mg/kg/d）,在至少4-6周时间范围内逐渐减少剂量，并暂停免疫治疗。如果不能耐受泼尼松逐渐减量，应该临床表现使用疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）。根据作者的经验，有些风湿性irAE患者对低剂量（10-20mg）泼尼松的反应性较好且能耐受继续免疫治疗，尤其是伴DMARDs治疗。

• 对于3级或以上风湿性irAE患者，建议口服或静脉注射高剂量糖皮质激素，并永久停用免疫治疗。此外，还应密切监测患者，无论是在院内还是门诊随访，直至症状消失。早期使用的糖皮质激素是否保留治疗，取决于临床表现和对糖皮质激素的反应。药物的选择通常取决于不良反应的类型或症状表现。

由于风湿性irAE往往是慢性的，建议早期开始DMARDs治疗。羟基氯喹，柳氮磺吡啶，甲氨喋呤，抗肿瘤坏死因子α抑制剂和白细胞介素-6抑制剂都已成功用于炎症性关节炎。DMARDs的选择取决于症状的严重程度，患者的偏好和药物的可及性。IVIG（静注免疫球蛋白）,血浆置换，甲氨喋呤，硫唑嘌呤和霉酚酸酯已被用于治疗肌炎，环磷酰胺和血浆清除已被用于治疗血管炎。

小 结

就风湿性irAE而言，我们目前的了解和认知还比较少，主要有这几个原因：

1

风湿性irAE的许多症状，包括关节痛和肌痛，可能被错误地归因于潜在的恶性肿瘤；

2

医生可能很难识别关节滑膜炎或可能低估了症状的严重程度；

3

症状常常延迟发生；

4

症状没有严重到需要住院或威胁到生命。

随着意识的增强和经验的积累，我们对风湿性irAE及其管理的了解会越来越多。

 参考文献 

Jamal S, Hudson M, Fifi-Mah A, Ye C. Immune-related Adverse Events Associated with Cancer Immunotherapy: A Review for the Practicing Rheumatologist. J Rheumatol. 2019 Jul 15. pii: jrheum.190084. doi: 10.3899/jrheum.190084.

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