梁晓华教授｜CSCO 2019 血栓指南重磅更新，谁能担当抗凝「主力」

专家简介

梁晓华

医学博士、主任医师

复旦大学附属华山医院肿瘤科主任、上海市抗癌协会脑转移瘤专委会主任委员、上海市抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员、上海市抗癌协会疑难肿瘤专委会副主任委员、CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员 、上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常委。

肿瘤相关静脉血栓栓塞症（TAVTE）指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（VTE）¹，与肿瘤细胞表达促凝蛋白、释放促炎因子、打破纤溶系统的平衡等多种途径导致血栓形成等因素有关 ²。

VTE 是导致肿瘤患者死亡的第二大原因，肿瘤患者发生 VTE 的风险比非肿瘤患者高 4～7 倍 ³。因此必须重视 TAVTE 的防治，提高患者生存质量和生存期限。

从 2010 年由中国临床肿瘤学会（CSCO）发布国内首部《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》开始，到 2014 年制定《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015 版）》，又历经 5 年，CSCO 专家组结合国外权威指南及最新的循证医学证据，最终形成《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019 版）》（以下简称新指南）。

低分子肝素（LMWH）等抗凝药物治疗是防治 TAVTE 的重要手段，在此次指南更新中，谁能担当抗凝「主力」？

抗凝治疗 VTE：出血高风险者首先推荐 LMWH

抗凝治疗是 VTE 治疗的基础。新指南指出，肿瘤患者无论合并 DVT、肺栓塞（PE），还是合并导管相关血栓，一旦确诊，如无抗凝禁忌症，需立即进行抗凝治疗 ¹。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，也应考虑抗凝治疗 ¹。

抗凝药物包括肠外抗凝剂 ［普通肝素（UFH）、LMWH、磺达肝癸钠］，华法林以及口服直接Ⅹa 因子抑制剂。

• LMWH 等肠外抗凝剂可用于急性期抗凝 ¹，在考虑患者偏好、用药的可行性和费用等问题的同时，LMWH 单药治疗亦可用于近端 DVT 的长期治疗或 PE 的前 6 个月内 ¹。

• 口服直接 Xa 因子抑制剂及华法林均可用于 VTE 肿瘤患者的长期抗凝治疗，且华法林在使用时应该有至少 5 天的肠外抗凝剂过渡期，并定期监测国际标准化比值（INR）¹。

新指南强调，对于出血风险较高的肿瘤患者推荐使用 LMWH，特定的口服直接 Xa 因子抑制剂是可替换方案 ¹。出血风险较高的患者人群包括：

• 原发病灶完整的胃肠道癌；
• 泌尿生殖道、膀胱和肾盂输尿管高出血风险肿瘤；
• 活动性胃肠道黏膜异常（如十二指肠溃疡、胃炎、食管炎或结肠炎）患者 ¹
  

在抗凝疗程上，新指南建议肿瘤 DVT 患者应接受 3～6 个月以上的抗凝治疗，而合并 PE 的患者应接受 6～12 个月以上的治疗 ¹。对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者，应考虑无限期抗凝治疗 ¹。

抗凝预防 VTE：重点推荐四类患者

研究发现，在肿瘤患者中 VTE 形成风险升高 4.1 倍，而在接受化疗的患者中则升高 6.5 倍 ³。肿瘤患者进行 VTE 预防显得尤为重要。因此，在没有禁忌症的前提下，新指南建议四类患者使用 LMWH 等进行预防性抗凝治疗：

所有诊断为活动性肿瘤或临床怀疑患有肿瘤的住院患者 ¹；

VTE 风险较高的外科肿瘤手术患者：VTE 风险较高的外科肿瘤患者的特征包括行消化道恶性肿瘤手术的患者、有 VTE 病史的患者、麻醉时间 ≥ 2 h、晚期疾病、围手术期卧床休息几天或更长时间以及年龄 ≥ 60 岁患者，手术后 4 周抗凝预防可减少 50% 以上血栓事件，因此新指南推荐此类患者的抗凝疗程为 4 周 ¹；

≥ 2 种个体危险因素/骨髓瘤相关危险因素的骨髓瘤患者以及采用骨髓瘤相关治疗的患者：推荐LMWH（相当于依诺肝素 40 mg/d），或足剂量华法林（目标 INR 2～3），其中个体危险因素包括肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）、既往 VTE、中心静脉通路或起搏器、罹患心脏病，慢性肾脏病，糖尿病，急性感染，制动或手术、使用促红细胞生成素。骨髓瘤相关危险因素包括骨髓瘤诊断和高黏血症 ¹；

VTE 高风险的门诊化疗肿瘤患者 ¹。

那么，是不是所有的抗凝药物都可用于预防 VTE？并非如此。UFH 和 LMWH 因具有预防 VTE 的适应症和相应临床研究证据而受到新指南推荐 ¹；尽管口服直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班被新指南推荐为预防用药之一，但仅基于有限的研究结果，目前暂无此适应症 ¹。

值得注意的是，LMWH 在降低肿瘤患者 VTE 风险上积累了丰富的循证证据。前瞻性随机研究 CONKO -004 试验在胰腺癌患者的结果表明，与不使用依诺肝素相比，使用依诺肝素显著降低 3 个月症状性 VTE 事件发生率 (1.15 vs. 9.87%) 以及 12 个月症状性 VTE 发生率 (5.00 vs. 15.13%) ⁴。

同样，MEDENOX 亚组分析结果发现内科癌症患者使用依诺肝素 40 mg 后 VTE 发生率较安慰剂组下降一半（9.7% vs. 19.5%）⁵。

抗凝出血管理：根据严重程度采取措施

抗凝治疗后的出血管理是新指南新加入的内容。一旦患者在抗凝过程中发生出血，应询问抗凝药物的末次使用时间、测定肌酐清除率及血红蛋白、评估凝血状态甚至药物血浆浓度，根据出血的严重程度采取相应的治疗措施 ¹。

轻度出血者调整抗凝用药即可，非致命性大出血患者须停用抗凝药物，选择适当的支持措施，包括机械按压、内镜止血、输血等，致命性出血者立即停药，使用拮抗剂处理 1。

对于 UFH、LMWH 引起的出血，根据临床情况（如用药时间、药物剂量、肾功能、出血严重程度等）缓慢静脉输入鱼精蛋白，使用重组人Ⅶ因子 90 µg/kg 静脉也能逆转治疗剂量的磺达肝癸钠的作用 ¹。

华法林引起的出血可给予维生素 K1、浓缩凝血酶原复合物、新鲜冷冻血浆等药物逆转。利伐沙班的逆转药物为 aPCC（活化的凝血酶原复合物）、4 因子 PCC（凝血酶原复合物）及重组人Ⅶ因子，然而其特异性拮抗剂 ANDEXXA 在中国尚未上市 ¹。

总结

TAVTE 是肿瘤的并发症之一，其防治意义重大。LMWH 可用于 VTE 的治疗及预防，作为抗凝治疗的「主力」的地位不可撼动，相对其他抗凝药物如口服直接Ⅹa 因子抑制剂出血风险低。

出血管理是抗凝治疗中的重要环节，可根据出血的严重程度采取相应的治疗措施。UFH、LMWH 和华法林引起的严重出血均可使用相应的逆转药物拮抗，安全性良好。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家委员会. 肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南 （2019版）[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(13):653-660.

2. 杨静宜, 宋永平, 等. 恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症研究进展[J]. 中华血液学杂志, 2014, 35(10):97-99.

3. 马军, 吴一龙, 秦叔逵,等. 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)[J]. 中国实用内科杂志, 2015(11):907-920.

4. H.Ries, 张正东, 赵红川. 同时使用依诺肝素和化疗治疗胰腺癌的前瞻性、随机性的试验研究:CONKO-004试验的最终结果[J]. 肝胆外科杂志, 2010(4):318-319.

5. Alikhan R , Cohen A T , Combe S , et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study.[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2003, 14(4):341-346.

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