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近十几年来，分子靶向治疗在血液系统肿瘤以及实体瘤中均取得了较好的临床疗效。但是，不可避免发生的耐药现象已成为靶向治疗的最大弱点。那么，靶向治疗的耐药问题是如何出现的？关于耐药，科学家们又有哪些最新发现呢？ 背景 近日，Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇深度综述，对癌细胞“逃出生天”的秘诀进行了盘点，并且详细阐述了“非突变耐药途径”的最新进展和治疗策略。 癌细胞的“逃命绝技”：表型转换 靶向治疗通常存在抗药性的现象。长久以来，绝大多数研发人员都将耐药性的关注重点集中在驱动基因突变上。基因突变通过影响药物和靶点结合、激活相同信号通路下游的效应子、形成替代生存通路，从而帮助肿瘤细胞绕过靶点抑制继续存活。 然而，越来越多的证据表明，肿瘤细胞的抗药性还存在一种与耐药突变无关的途径，这种耐药状态依赖于肿瘤细胞表型的转换。肿瘤细胞通过表观遗传和基因表达的变化，将自身塑造成更加耐受治疗的形态。 最显著的例子就是，临床上有的非小细胞肺癌治着治着，竟然变成了小细胞肺癌，但是停药一段时间后，患者又恢复了对EGFR-TKI的敏感性。 微小残留病变的不同设想 肿瘤细胞的“可塑性”变化使其能够可逆的转化为独立于药物靶向通路之外的细胞类型。通过这种耐药途径，即使病灶部分或完全缓解，部分肿瘤细胞却仍然能在治疗中幸存，而这些微小残留病变（MRD）在治疗停止后可能引起癌症的复发。 目前，癌症治疗的非突变耐药机制已经成为科研人员的重要研究方向。利用肿瘤细胞可塑性的变化，瑞士巴塞尔大学Gerhard Christofori教授等人甚至脑洞大开，在小鼠模型中将浸润性乳腺癌细胞诱导成为脂肪细胞（MEK抑制剂Trametinib＋罗格列酮），这项概念验证性研究发表在Cancer Cell上。 逃脱步骤：缓慢生长、重新编程 目前认为，靶向治疗诱导的肿瘤细胞可塑性变化是一种逐步过渡的过程。首先，肿瘤细胞进入一种缓慢生长的药物耐受状态，而后肿瘤细胞重新编程，成为耐药细胞。 这种表型转化的过程可以参照抗生素对细菌的影响。抗生素作用下，细菌可以表现出药物耐受、生长缓慢的状态，而一旦抗生素停用，这些细菌又会恢复到增殖状态，并且再次对药物敏感。这表明，可塑性变化介导的耐药与耐药基因突变无关。 肿瘤细胞也具有相似的生存策略。科研人员最先在NSCLC中发现，肿瘤细胞中存在一类药物耐受的持留细胞（DTP），这类细胞在致死剂量的药物暴露下仍能短暂成活。而后，结直肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤中也相继发现了类似的耐受持留细胞。 药物耐受到最终耐药的过程 进一步的研究表明，药物耐受持留细胞并非预先存在的、能够界定的肿瘤细胞亚群。这些细胞在动态波动的肿瘤细胞群体中随机产生，其产生耐药性的先决条件是进入缓慢生长的状态。 在靶向治疗中幸存的持留细胞能够重新编程，并最终成为耐药细胞。这种重新编程与表观遗传与转录变化有关。这类细胞的存在代表了一类独立于肿瘤类型以及肿瘤治疗方法之外的逃逸机制。 “可塑性”靶向治疗最新进展 目前针对肿瘤细胞可塑性的治疗策略主要有三个方面：通过抑制相关分子预防可塑性变化的出现；特异性的靶向新形态细胞；逆转细胞的转化过程。 三种治疗策略概览 预防可塑性变化产生 预防表型转化的治疗策略主要有间歇性治疗、联合治疗以及转化节点的靶向治疗。值得注意的是，间歇性治疗的方式能够使维罗非尼在黑色素瘤的治疗中敏感时间延长一倍。但是，由于临床实践中多种耐药机制可能同时出现，因此间歇性给药方案的设计将更为复杂（研究详情见下表）。 特异性靶向新形态细胞 靶向转化后的药物耐受细胞，其治疗策略是针对新形成细胞的弱点进行靶向治疗（研究详情见下表）。 逆转细胞的转化过程 由于肿瘤细胞的可塑性主要通过表观遗传进行调控，因此逆转细胞的转化过程有望使这些细胞对药物重新变得敏感（研究详情见下表）。 小结 长期以来，人们认为基因突变是肿瘤形成、耐药的主要原因。但是越来越多的证据表明，表观遗传修饰异常参与了众多肿瘤的发生、发展。 鉴于肿瘤细胞表型转换在药物耐受和抗性上的关键作用，靶向细胞可塑性的治疗方法有望为患者带来更深层、更持久的治疗效果。 [1] Boumahdi & Sauvage, (2019). The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy. Nature Reviews Drug Discovery, https:///10.1038/s41573-019-0044-1 [2] Ishay-Ronen & Diepenbruck, (2019). Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis. Cancer Cell, DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.002 |
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