围绝经期激素治疗

“更年期”一词源于希腊语词“klimakterikos”，含义为梯子的一个台阶，提示登上生命的一个不同时期。但由于更年期概念模糊，1994年WHO废除“更年期”这一用语，推荐采用“围绝经期”的概念，分为绝经前、绝经、绝经后，是每个妇女必经的生理过程。

绝经是现代人类寿命逐渐延长的产物。绝经的本质是卵巢功能衰竭。伴随卵巢功能的衰退，女性会出现涉及多个系统的、绝经相关症状，并与骨质疏松症等老年慢性疾病相关。这些疾病极大占用了医疗资源，故而备受专业人士和社会大众的关注。

经过多年实践及循证医学证实：科学应用绝经激素治疗(menopause hormone therapy，MHT)可以有效缓解绝经相关症状。绝经早期使用，还可以在一定程度上预防老年慢性疾病的发生【1】，提高和改善其生命质量。由于这些疾病常在围绝经期阶段起病，科学认识、管理好这个阶段，导致这些疾病可能不发生或晚发生，从而促进女性健康。

本文参考《中国绝经管理与绝经激素指南（2018年）》【2】、2016IMS Recommendations on women’s midlife health an menopause hormone therapy.【1】等最新指南和本领域近年来的研究进展，对绝经激素治疗的相关概念及问题概述如下：

绝经的诊断与分期

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绝经的诊断属于回顾性临床诊断，临床分期要采用生殖衰老分期(STRAW 10)。

绝经的诊断

• 绝经是指月经永久性停止，属回顾性临床诊断。

• 40岁以上女性、末次月经后12个月仍未出现月经，排除妊娠后则可临床诊断为绝经。

• 绝经的真正含义并非指月经的有无，而是指卵巢功能的衰竭。单纯子宫切除的妇女，虽然不再有月经来潮，如卵巢功能正常，则不属于绝经范畴。

绝经的临床分期

主要采用生殖衰老分期(STRAW 10) [B] 【4】, 该分期系统主要标准月经周期长度改变。尤其是绝经过渡期月经周期的改变特别重要。具体如图1。

图1 生殖衰老分期（STRAW 10 ）

需注意的是， STRAW 10 分期标准适用于大多数女性，但不适用于多囊卵巢综合征、 早发性卵巢功能不全 ( premature ovarian insufficiency，POI) 、子宫内膜切除和子宫切除、 慢性疾病及化疗影响了卵巢功能的女性，这些情况下应采用内分泌指标和窦卵泡计数等支持标准确定其生殖衰老分期【3】。

绝经各阶段的常见症状

绝经后女性血清雌激素水平持续降低，由此引发全身多器官相关症状，有的严重影响女性晚年生活质量。常见症状见图2：

图2 绝经各阶段的症状 

何为绝经激素治疗（MHT）

绝经激素治疗 (Menopause Hormone Therapy，MHT)是对卵巢功能衰退的妇女，在有适应症、无禁忌症的前提下，个体化外源性给予具有性激素活性的药物，以纠正与性激素不足有关的健康问题。

绝经激素治疗的适应症

表1 绝经激素治疗的适应症

绝经相关症状	月经紊乱 潮热、多汗 睡眠障碍、疲倦、 情绪障碍（如：易激动、烦躁、焦虑、紧张、低落）等
生殖泌尿道萎缩相关问题	阴道干涩、外阴阴道疼痛、瘙痒、性交痛； 反复发作的萎缩性阴道炎； 反复下尿路感染、夜尿、尿频、尿急等；
低骨量及骨质疏松	疏松症有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。 对于60岁以下和绝经10年以内的女性，MHT可作为预防骨质疏松性骨折的一线选择

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绝经激素治疗的禁忌症

已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤

严重肝肾功能不全

现患脑膜瘤 ( 禁用孕激素) 

已知或怀疑妊娠

原因不明的阴道出血

最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病

血卟啉症、耳硬化症

绝经激素治疗的相对禁忌

相对禁忌并非禁用，下列疾病在应用前和应用过程中应咨询相应专业医生，共同确定应用，MHT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。

• 子宫肌瘤：雌激素口服比经皮安全，替勃龙比雌孕激素连续联合疗法更安全。

• 子宫内膜异位症：雌孕激素连续联合方案或替勃龙。

• 子宫内膜增生症：雌孕激素连续联合疗法。

• 血栓形成倾向：经皮雌激素优于口服。

• 胆囊疾病：经皮雌激素优于口服

• 系统性红斑狼疮：活动期患者不适合MHT；经皮雌激素可减少血栓风险。

• 癫痫、偏头痛、哮喘：雌激素会加重症状或者发生频率

• 乳腺良性疾病及乳腺癌家族史：

1) 影像检查提示的乳腺增生并非病理性改变,不是 MHT 的禁忌证.

2) MHT不会进一步增加有乳腺癌家族史女性乳腺癌的风险, 也不会增加卵巢切除术后 BRCA1 或 BRCA2 基因突变女性的乳腺癌风险【4】.

绝经激素常用药物及方案

绝经激素的剂量、种类、方案、应用途径及使用期限等要因人而异，规范治疗、充分个体化，下表总结了临床中最常规使用的方案，详细及具体的使用利弊等将在后续专文推出。

绝经激素治疗的长期获益

目前已知的、经循证医学证实的绝经激素长期获益包括以下几个方面：

一级预防骨质疏松骨折

• 雌孕激素联合治疗组女性发生髋部、椎体和腕部骨质疏松性骨折的风险低于安慰剂组。

预防心脑血管疾病

• 对于年龄<60岁、绝经10年内且无心血管系统疾病的绝经期女性启用MHT不增加冠状动脉粥样硬化性心脏病 (简称冠心病) 和卒中的风险，且能够降低冠心病死亡率和全因死亡率。

• 近几年的随机临床试验如DOPS、KEEPS、ELITE证实了绝经早期启用MHT是可降低心血管损害并可能获得收益的 “机会窗”。

• 不建议单纯为预防冠心病启动MHT。

中枢神经系统

• MHT可改善与绝经相关的轻中度抑郁症状，及早开始MHT对降低阿尔茨海默病和痴呆风险有益。

• 特别是手术绝经的女性 >60岁或绝经10年以上才启用MHT会对认知功能产生不利影响。

II型糖尿病

• 绝经后腹部脂肪增加与雌激素水平降低有关。雌激素治疗可减少绝经后腹部脂肪堆积，减少总体脂肪量，改善胰岛素敏感度，降低2型糖尿病【6】。

• 雌激素可增加胰岛素敏感度提高碳水化合物的代谢，有助于血糖控制，可减少或延缓发展为 2 型糖尿病。

• 雌激素口服与经皮给药相比能更大程度减少糖尿病的发展，尤其在绝经10年内受益更明显但不提倡MHT用于预防2型糖尿病。

绝经后肌肉骨关节症状

• 绝经后肌肉骨关节症状是常见躯体症状表现为肩、颈腰背部肌肉和肌腱疼痛MHT能够减少软骨的降解和关节替代手术。

肌肉减少

• 肌肉减少症 (简称肌少症) 是一种以进行性骨骼肌质量减少和力量降低、功能下降为特征进而引起 相关衰弱、跌倒、残疾等不良事件的综合征。

• 研究表明体内性激素水平降低可能是肌少症发生的关键机制之一。

• 睾酮和雌激素水平下降加速肌肉减少及骨骼肌质量下降，对绝经后女性应用 MHT可预防女性肌少症的发生【7】 。

可降低结肠癌的发生风险

• MHT可降低结直肠癌发生风险， 3 项 荟萃分析结果显示MHT 停止4年后仍然对结直肠癌风险降低具有有益的作用【10】。

绝经激素治疗风险解惑

临床医生在使用绝经激素时对其带来的风险存在众多顾虑和疑惑，本文就最受关注的问题进行解惑。

乳腺癌风险很小

• MHT引起的乳腺癌风险很小，治疗结束后风险逐渐降低【8】， 乳腺癌风险增加主要与雌激素治疗中添加的合成孕激素有关，并与孕激素应用的持续时间有关。WHI试验和其他研究数据都支持：60岁前开始MHT的健康女性至少有5年时间可以安全用药。

• 天然孕激素和选择性雌激素受体调节剂优化了对代谢和乳腺的影响，与合成孕激素相比，微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低，现有数据显示口服和经皮雌激素给药途径之间的乳腺癌风险并无差异。

加用的孕激素预防子宫内膜癌

• 有子宫的女性，MHT方案中应加用足量及足疗程的孕激素以保护子宫内膜，连续联合方案对防止子宫内膜增生和子宫内膜癌最有效。

• MHT 序贯方案中，孕激素的使用时间不应短于10~14d【9】。

不增加宫颈癌的风险

• 随机对照研究 (WHI和HERS) 显示，使用MHT不增加宫颈癌的风险。

与卵巢癌的关系不明确

• 长期队列研究结果类似，根据现有数据，MHT与卵巢癌的风险关系仍不明确。

不增加肺癌的风险

• WHI和观察性研究提示:单用雌激素或EPT均不增加肺癌的发病率。

与上消化道癌的关系不明确

• MHT与肝细胞癌之间无明确相关性,MHT可能降低胃癌发生的风险， MHT是否增加胆囊癌、食管癌发生的风险目前仍有争议  。

其他可能的风险

• 激素治疗可能与胆囊疾病、支气管痉挛、系统性红斑狼疮和雷诺现象的发病率升高相关。雌激素治疗与癫痫相关的资料不足。
  

绝经健康管理健康策略

绝经的本质是卵巢中的卵泡耗竭，所以绝经后应该被看作是一种雌激素缺乏的状态，针对病因，解决绝经的相关问题治疗的核心是补充雌激素。

针对围绝经女性的健康有一系列的全面综合管理（如下图），需要专科医生仔细斟酌，给予个体化的健康指导及长期随访追踪，而MHT是绝经期管理其中的一个重要组成部分。

不推荐仅为预防心血管疾病和阿尔茨海默病的目的而采用MHT。雌激素缺乏后尽早开始MHT可使女性获得雌激素对心血管和认知的保护作用。

结  语

绝经本身不是疾病，是一种生命现象，但其对机体产生的影响不是任何一种医学干预能逆转的。

绝经激素治疗虽然是缓解绝经期相关症状的最有效方法，但不是灵丹妙药，其发展历史告诉我们它是一把双刃剑。启动绝经激素治疗关注的不仅是绝经期症状的冰山一角，更应关注隐藏在这冰山之下所带来的严重健康问题。

应在有适应症、无禁忌症、且绝经女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿的前提下，由专科医生根据获益与风险来进行选择，对于药物的剂量、种类、方案、应用途径、配伍方法，使用期限等要因人而异，规范治疗、充分个体化，以达到降低风险、增加疗效的目的。