宫颈癌可否采用绝经激素治疗

　　如何缓解宫颈癌术后患者的绝经相关症状，如潮热、出汗、泌尿生殖器萎缩、性交痛、骨质疏松等症状，改善患者生存质量，是临床医生和患者共同关心的问题。

　　作者：陆美秋，杨欣

　　来源：《中国实用妇科与产科杂志》

　　子宫颈癌习称宫颈癌，是较为常见的妇科恶性肿瘤。从全世界范围看，宫颈癌在女性恶性肿瘤中位居第4位，其中有85%发生于发展中国家，位居这些国家妇科肿瘤死因首位。宫颈癌好发于中老年女性，高发年龄为40~50岁，近年来发病呈年轻化趋势，年轻患者逐年增多。目前，宫颈癌的治疗是根据肿瘤的不同分期，结合患者生殖需求和个人意愿，选择合适的手术方式（是否切除子宫和卵巢）结合放化疗等的综合治疗。大部分患者在治疗后可能快速出现卵巢衰竭或卵巢功能受损，体内雌激素水平迅速下降，从而并发一系列症状，影响患者身心健康和生存质量。如何缓解宫颈癌术后患者的绝经相关症状，如潮热、出汗、泌尿生殖器萎缩、性交痛、骨质疏松等症状，改善患者生存质量，是临床医生和患者共同关心的问题。

　　绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）是针对女性因卵巢功能衰退、性激素分泌不足所导致的健康问题而采取的一种临床医疗措施，主要指对卵巢功能衰退的妇女，在有适应证、无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌激素和（或）孕激素药物治疗。对于有子宫者需在补充雌激素的同时添加孕激素，称为雌、孕激素治疗（estrogen progestogen therapy，EPT），而对于无子宫者则可采用单纯的雌激素治疗（estrogen therapy，ET）。MHT相关“利与弊”探讨始终是研究的热点问题。其中，“利”在于：缓解绝经相关血管舒缩症状（A级证据）；缓解泌尿生殖道萎缩（A级证据）；预防骨质丢失（A级证据）；50～59岁的女性中，冠心病的风险显著下降，改善生存质量。对于“弊”的方面：卒中为罕见风险级别；深静脉血栓为罕见风险级别；卵巢癌及肺癌为罕见或非常罕见风险水平。乳腺癌的风险主要与孕激素而非雌激素相关，而且新增的乳腺癌患者多数为在入组前已经有应用MHT的治疗史的女性，EPT停用3～5年后乳腺癌的风险降至基线水平。

　　1、MHT与宫颈癌发生的相关性

　　近年来的研究表明宫颈癌发生与多种因素相关，其中包括高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染、吸烟、免疫抑制及激素应用等方面。在80%～90%的宫颈癌或宫颈癌前病变宫颈上皮内瘤变中可以发现高危型HPV感染（如HPV16，HPV18）。由于宫颈管上皮细胞内含有雌孕激素受体，有研究发现外源性雌激素可以刺激雌激素受体阳性的癌细胞生长，宫颈癌术后患者使用MHT，是否会刺激肿瘤发生是困扰医患双方多年的难题。

　　20世纪90年代末期，有学者通过对645例40~75岁宫颈癌病例研究发现，长期应用雌激素不会增加宫颈癌的患病风险[<1年OR 0.6（95%CI 0.4~1.1，≥1年OR 0.5（95%CI 0.2~1.0）]；总体上，应用雌激素后宫颈癌的流行病学特点与子宫内膜癌呈相反趋势，这一结果提示应用雌激素可能对于宫颈恶变具有保护作用[5]。随后，有学者发现对于绝经后妇女应用MHT后，宫颈上皮会出现未明确意义的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undeterminedsignificance，ASCUS）。然而，这一改变并不会引起宫颈上皮的进一步损伤和恶变。Biglia等认为，尚未发现有证据证明MHT与宫颈癌的发生间存在联系，甚至在某些流行病学的研究中还预示了MHT对宫颈癌的保护作用，即便无法排除这一结果可能是由于对应用MHT的妇女有更严格的医疗控制。

　　目前，较为肯定的观点是宫颈癌多为鳞状细胞癌（80%~85%），对雌激素不敏感，为非激素依赖性肿瘤，其发病与HPV相关，手术时可以根据患者情况保留卵巢。Smith等通过对105例应用MHT的绝经后女性与对照组比较，HPV感染率差异无统计学意义，这一研究提示MHT不会增加宫颈鳞状细胞癌的发病危险，这一结果在Lancet Oncology中得到了肯定，但同时Lancet这篇报道揭示了在活体和动物实验中雌激素和孕激素可以增强某些HPV基因的表达，并通过激素反应原理刺激人宫颈细胞增殖，其具体生物学效应并未阐明。宫颈腺癌对雌激素较为敏感，是激素依赖性肿瘤，类似于子宫内膜癌，手术时必须同时切除双侧附件。MHT是否会增加宫颈腺癌与子宫内膜癌的发生风险尚存争议。Schneider等通过对英国的通用实践研究数据库（General Practice Research Database，GRPD）的病例进行巢式病例对照和随访发现，联合应用雌孕激素的MHT不会增加宫颈腺癌的患病风险，而单用雌激素5年及5年以上可能增加子宫内膜癌的患病风险。同时女性健康启动（Women’s Health Initiative，WHI）研究的随机化研究揭示了合适剂量的雌孕激素联用能够预防子宫内膜癌的额外发病风险（风险比HR 0.83，95%CI 0.47~1.47）。这一结果提示，联用合适剂量雌孕激素可能对宫颈腺癌具有积极作用。同时陈曾燕等试验证实雌孕激素联用可以抑制宫颈腺癌HeLa细胞增殖，且能诱导HeLa细胞凋亡。

　　触珠蛋白可以影响机体的固有免疫，甚至很可能影响获得性免疫。它与肿瘤和感染的病理过程相关，靶向调控Th1/Th2的免疫应答。有学者通过对血浆急性期糖蛋白触珠蛋白研究发现，触珠蛋白的多形性不仅可能影响女性对HPV感染和宫颈瘤样改变的敏感性，并且可能影响其各自对性激素摄取的应答（包括口服避孕药和MHT）。研究表明，增加的触珠蛋白等位基因Hp1可能会上调增加的性激素带来的患病风险。这一观点引领我们从免疫和基因角度看待MHT在宫颈癌中的应用，因为相关机制仍在探寻中，需要进一步的研究加以解释。

　　2、宫颈癌患者术后MHT使用的安全性

　　宫颈癌发病逐年年轻化，许多患者在绝经期前发病，通过手术、放疗和化疗等综合治疗后，多数患者生存期延长。由于手术摘除卵巢或放化疗等对卵巢功能的损伤，患者治疗后常发生卵巢功能衰竭或早衰，雌激素水平急骤下降，继而出现绝经相关症状及相关并发症，严重影响患者生存质量。然而恶性肿瘤的治疗目的不仅是通过各种手段延长患者的生存期，更为重要的是通过有效干预提高患者的生存质量，包括MHT缓解绝经相关症状。通过欧洲癌症研究与治疗组织的生命质量核心量表（European Organization for Research onTreatment of Cancer，EORTC-C30）和妇科恶性肿瘤患者生存质量（quality of life，QOL）特异性量表测评发现，MHT可以较好地改善患者术后或放疗后身体功能，缓解不适症状，并且可以显著提高患者的性生活质量，有效改善自主神经功能紊乱，提高患者生存质量，其中性生活质量下降是导致患者生存质量下降的重要原因。由于生殖系统富含性激素受体，许多医生在应用激素替代治疗之前都会思考一个问题，额外的激素摄入是否会引起肿瘤的复发或转移。

　　Ploch通过对120例Ⅰ、Ⅱ期宫颈鳞癌术后的患者进行跟踪研究，发现80例接受MHT治疗组与40例对照组的5年生存率分别为80%和65%（P>0.05），肿瘤复发率分别为20%和32%（P>0.05），而MHT组患者的生存质量明显改善，更年期症状得到控制，并且长期放化疗导致的直肠、膀胱、阴道等部位的并发症显著减少，这预示了MHT对于宫颈鳞癌患者应用的安全性。随后Lacey等通过对570例女性（124例腺癌，139例鳞癌，307例健康）多中心病例对照研究发现，MHT对不同病理类型的宫颈癌患者影响不尽相同。对于宫颈腺癌患者而言，应用MHT 的总相对危险度为2.1（95%CI0.95~4.60），鳞癌为0.85（95%CI 0.34~2.10）；其中ET 的腺癌患者相对危险度为2.7（95%CI 1.10~6.80），鳞癌为0.86（95%CI 0.26~2.80）；EPT的腺癌组相对危险度为1.1（95%CI 0.31~3.90），这一结果提示，雌激素治疗是宫颈腺癌的高危因素，联用雌孕激素的安全性需要进一步的探索，而宫颈鳞癌对激素不敏感，应用MHT安全性较高。

　　Wern发现宫颈鳞癌细胞对雌激素表现为不应答，应用MHT可能会导致宫颈腺癌细胞分裂明显，因而宫颈腺癌患者需要慎用MHT。Atlas等通过对13例宫颈透明细胞癌运用免疫组化的方法进行研究，发现肿瘤组织中不含雌孕激素受体，推断其可能不受激素的影响，具有安全使用MHT的可能。

　　有部分患者以放疗作为主要治疗方式治疗宫颈癌，以期保留子宫。在整个治疗过程中，子宫通常要接受45~50 Gy的射线剂量，在这种剂量下多数病例的子宫内膜能达到不可逆消融。然而，有研究表明，有些子宫内膜组织可能在治疗中幸存，并对激素治疗应答。因而，对于子宫完整保留行放射治疗的患者，MHT的应用有待商榷。事实上有部分报道已经阐述了宫颈癌放疗后新发子宫内膜癌的案例，因而对于那些保留子宫的患者，在应用雌激素时必须联用孕激素。应用MHT时一般主张采取最低有效剂量使外周血激素水平达到正常周期的卵泡水平。中国绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012 版）》认为性激素依赖性恶性肿瘤仍是MHT 的禁忌证。然而有些研究中并未证实应用MHT之后，宫颈鳞癌与宫颈腺癌的存活率差异有统计学意义，这可能与腺癌病例较少（7例）或联用孕激素有关，仍需进一步大样本观察。陈曾燕等的实验中证实，单独应用雌激素可以促进宫颈腺癌HeLa细胞生长，当联用孕激素时，腺癌HeLa细胞增殖明显受限，凋亡细胞数目增多，提示合理应用孕激素对宫颈腺癌患者术后MHT有帮助。有学者对24例联用雌孕激素的宫颈腺癌进行临床研究，通过涂片、超声、X线胸片等了解患者病情变化，发现服药后绝经相关症状缓解率达87.5%。陈曾燕的实验和临床研究揭示了肿瘤的复发与病理类型、临床分期密切相关，与是否采用MHT无明显关系。因而，EPT为宫颈腺癌治疗后应用MHT提出了新的思路。有学者认为在考虑MHT 的作用时，不仅要考虑激素的暴露时间，还要考虑应用激素的类型，Schneider等研究发现，联用雌二醇和地屈孕酮有着相对更低的乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌发病风险，由于随访时间相对较短，这一结果仍需小心解读。

　　目前尚缺乏宫颈癌患者使用MHT大样本的随机对照研究，较统一的看法是：宫颈鳞癌幸存者不是MHT治疗的禁忌证，因为尚无证据证明MHT与宫颈鳞癌形成存在相关。MHT应用不会诱导宫颈鳞癌及透明细胞癌的发生，也不会增加其复发率，不影响总的生存时间，并且可以缓解患者症状，提高患者生存质量。因而对于宫颈鳞癌及透明细胞癌术后或放疗后绝经的患者，如无MHT其他禁忌证，可应用小剂量MHT，且尽早使用，患者获益越大，风险越小。而宫颈腺癌类似于子宫内膜癌，可能具有雌激素依赖性，雌激素是其发生的危险因素，针对其绝经期症状需谨慎使用。