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这几年，PD1/PDL1风靡于各大肿瘤，临床适应症广泛。随着使用普遍，人们发现免疫药物特有的免疫性不良反应与治疗疗效居然有相关性。问题油然而生：用药之后，出现副作用的病友，相比于没有副作用的病友，是不是疗效更好？碰巧，小编看到一篇真实案例，难治性肿瘤患者在使用了PD1后迅速达到完全缓解，但却出现严重不良反应。塞翁失马，焉知非福。今天就来讨论这一神奇之事。 案例一 O药治疗后病灶完全消失，因严重皮炎停药，1年不复发！  1. 广泛期小细胞肺癌患者，PDL1低表达，TMB11muts/Mb 一58岁抽烟（85包/年）女性患者，有干咳及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症，CT显示右肺门肿块伴同侧纵膈和肺门淋巴结病变，经支气管镜活检显示为小细胞肺癌（SCLC）。除了原发肺病灶，PET-CT还发现额外的肝和骨转移，未发现脑转移，诊断为广泛期SCLC。基因检测（FoundationOne）显示RB1（H129fs*7）及TP53（H193Y）突变，无微卫星不稳定（MSS型），TMB（肿瘤突变负荷）为11muts/Mb。22C3测定的PDL1表达为0%。 2.化疗无法控制病情，O药二线治疗快速达到完全缓解 确诊后，患者首先在一线接受了标准EP方案（依托泊苷+卡铂）化疗4个周期，化疗结束后不到1个月就出现疾病进展。患者拒绝再做进一步化疗，于是在二线跨适应症使用了PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）240mg IV，2周一次。在开始用药后第2个月CT检查评估达到了部分缓解PR（靶病灶缩小了75%），并在用药4个月后达到了完全缓解CR（无可测量病灶），疗效评估按照RECIST v1.1。 上图为O药治疗前后及停药后的胸部CT结果。 上图为PET-CT结果：图A和C为使用O药前，图B和D为O药治疗6个月后。 3.出现严重免疫性皮炎停药，但疗效持久，1年仍不进展 在治疗7个月后，患者出现3级免疫相关性皮炎，在胸、背、颈和上下肢都有弥漫性红斑及瘙痒。患者没有已知的皮肤病史或自身免疫性疾病史。患者开始接受1mg/kg/d的强的松治疗，由于瘙痒和皮疹反复复发，激素逐渐减量治疗时间达到了4个月。患者停用O药。在停药后的第6和第12个月，患者仍然持续维持CR状态，在未进行任何抗癌治疗的情况下不出现疾病进展。她还经历了持久的无瘙痒轻度皮疹，未发现其他明显病因及免疫毒性。 案例分析 案例二 因免疫性肝炎停用PDL1，疗效仍维持 患者青年男性，确诊为中低分化肝细胞肝癌，2018年3月手术切除右半肝，10月出现双肺、股骨和肾上腺转移。患者在2019年3月成功入组临床试验，一线接受T药（阿特珠单抗）+贝伐珠单抗治疗，七个周期后出现免疫性肝炎（表现为总胆红素、ALT和AST升高），用甲强龙治疗，暂停T药+靶向用药。免疫治疗期间，肿瘤缩小了21%，停药后疾病依然稳定，且部分肿瘤内部中心坏死，肝脏在治疗后已无病灶。在免疫性肝癌出现后，患者先后进行了静脉激素、口服激素以及激素减量治疗，目前肿瘤控制良好。这个身边患者真实情况亦说明了免疫副反应与疗效可能是相关的。 从现有的研究数据来看，两者到底有无关联 大型研究认证，PD1疗效与不良反应相关 111 一项研究纳入了7个大型前瞻性临床试验，共分析1747例使用PD1/PDL1治疗的尿路上皮癌患者，结果发表在JCO杂志上，从中得出四点结论。 1. PD1/PDL1疗效与不良反应发生呈正相关 研究发现，PD1治疗有效的患者中，64%都出现不良反应，28%为免疫性炎症，11%需要局部使用激素处理；在PD1无效患者中，只有34%有不良反应，12%为免疫性炎症，2%需要激素处理。  2. 出现不良反应的患者，死亡率降低55% 此外，在排除了年龄、性别、体能、肝转移等因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了55%，正如下图所示，两条生存曲线分开得很明显。
3. 合理用激素控制副反应，并不影响疗效 研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。
4. 不良反应出现时间与药物起效的关系 57%的患者不良反应发生在药物起效之前，其余43%发生在起效之后，最可能提示药物起效的副反应包括瘙痒、皮疹和甲状腺功能异常。 综上，免疫相关不良反应的发生与PD1疗效、生存都有直接的关系。因此，患者一旦出现免疫性副作用，切莫着急，可能提示疗效更好，应合理的处理好不良反应，稳住身体情况继续积极抗癌。那这些免疫特异性不良反应该如何处理？该不该停药？小编给大家展示。 免疫副反应的处理方案 111 1. 慎用PD1/PDL1的人群 根据最新的CSCO指南，对于以下四种特殊人群，老年患者是可以使用免疫治疗，体能差的患者慎用，HIV携带者亦慎用，免疫接种的患者可使用PD1/PDL1类药物。
2. 免疫毒性应当分级处理 一旦出现了免疫相关性副反应，首先应按照严重程度进行分级（1-4级），1级观察即可；2级给予激素治疗，稳定后可继续用PD1；3-4级应引起重视，积极处理，并建议不再恢复免疫治疗。
3. 以免疫性肝炎为例，谈治疗重点 拿免疫性肝炎为例子，按照肝功能ALT或AST水平高低，分为4级。根据严重程度，处理方式从观察（继续治疗）→暂停免疫药物→口服激素→静脉给予激素及永久停止免疫治疗。
在使用激素时，副反应控制稳定后可以进行缓慢减量，但一旦病情恶化就该强化治理，激素控制不住时可给予免疫抑制剂或免疫球蛋白。具体减量和强化方案如下。
最后，再此提醒大家，一旦出现免疫治疗引起的不良反应，应冷静对待，可能提示抗肿瘤疗效更佳。出现副反应时应第一时间积极向医生反馈，合理治疗，做好应对，以便在PD1/PDL1治疗下抗癌成功。 参考文献： |
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