真实世界数据指南出台临近？零氪科技大数据治理推动RWS落地

10月24日，中华预防医学会生物统计分会举办“真实世界数据研讨会”。来自监管部门、学术界、国内外制药企业和CRO企业、以及医疗大数据公司等共同探讨我国真实世界数据（RWD）的现状以及应用产生RWE的路径、标准和方法，以期为修订《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》（下称《基本考虑》）并尽早配套出台有关RWD的正式指南提供思路，推动真实世界证据在药物研发及监管决策的应用。会上，零氪科技CEO张天泽出席，并介绍了零氪致力于实世界大数据治理、推动真实世界研究应用落地的探索性工作，得到与会者关注和认可。

在之前的2019年5月，CDE发布《基本考虑》后，受到国内外各方广泛关注，收到来自国内外行业协会（PhRMA、EFPIA、BIO、IFPMA、JPMA、ISPE、RDPAC等）、医院、制药公司、数据公司、专家个人等千余条意见，反响之大可见一斑。在基本考虑的基础上，业内也期待正式指南的出台，以对我国真实世界数据（RWD）的来源、现状，及监管机构对于RWD的评估等要求给出明确的指导，对如何利用RWD产生真实世界证据（RWE）有更清晰的指引。

完善政策体系

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）周思源副主任谈及，随着《基本考虑》的出台，RWE在国内受到比较大的关注。根据国家食品药品监督管理总局的安排，结合当前的实际情况，CDE有计划“走的更远一点”，在现有征求意见稿基础之上，在今年底发布正式版的指导原则。

“希望通过指导原则的发布，推动我国的真实世界研究往前走一步，特别是促进工业界的实践。”周思源副主任谈到。

他透露，CDE很早就开始关注真实世界研究（RWS）在监管领域的应用，并与学术界和工业界尝试起草了《基本考虑》，就是寄希望能够把最新的临床试验理念、方法用于中国的药物研发中，推动中国药物创新应用，让中国患者更快地获得好的药品。

可以预期，CDE将继续与各界一起探索推动RWE在药品监管领域的应用落地。周思源副主任表示，“只有一个关于RWE的指导原则是不够的，在该指导原则推出后，还会启动相关的临床实践，并围绕实践的需要，进一步起草RWD等相关配套指导细则。”

作为《基本考虑》主笔人之一，南方医科大学生物统计学系陈平雁教授认为，RWD是正式指南落地的关键。他提到，在《基本考虑》征求意见过程中，反映最多的问题就是将来RWS如何能够落到实处，而落到实处的一个最根本的问题就是RWD。我国在RWD研究领域储备不足，还有许多待解的问题。

“真实世界证据指导原则的出台，如果没有真实世界数据作为基础，是不具备可行性的，所以真实世界数据指导原则的出台，才能最终形成一个真实世界研究的完整体系。”陈平雁教授说。

恒大健康产业集团博鳌恒大国际医院首席医学总监任国胜教授也谈到，目前医院正建立以临床研究为目的的数据库，需要国家的顶层设计，出台相关数据指导原则，“数据库不是为某一个药、为某一个试验而设计，是为了以后更多的临床研究，除了注册研究，还有上市后的研究都可以使用这些数据，这就需要国家顶层设计的出台关于数据的基本指导原则。”

国际接轨

“国家政府部门在关键时刻，关键的点，做出正确的决定很重要。”北京大学国际医院副院长梁军教授说。

作为一名拥有数十年临床研究经验的专家，梁军教授认为，RWS非常之重要，具有深远和重要的意义。“真实世界研究会带给我们更加广泛、更加深入、更加现实的视角，去发现我们所用的药品到底怎么样。”

梁军教授对我国RWS的现状表达了忧虑。我国关于RCT的各种法规、制度十分健全，临床实践也比较成熟、严谨；相对而言，RWS不仅数量、质量存在巨大落差，政策法规上也存在很多空白。“关于真实世界研究，有多少厂家开展？有多少项研究？有多少策略？有多少政策？有多少法规？”梁军教授反问道，临床药学已经发展到今天，这已经成为回避不了的问题。

在梁军教授看来，RWS是整个药物治疗研究一个重要的阶段，也是如今的一个方向，制药企业、临床医生、研究者都需要提高对它的认识程度。而且伴随着智慧医疗时代的来临，在大数据技术的推动下，RWS势必会越来越科学，能够解答越来越多的RCT不能解答的问题。

梁军教授表示，我国需要建立RWS的框架、原则、方法等，“跟国际接轨的时刻到了！”

RWD是基础

当前，不仅学界以及政府，企业界对于RWS也愈发重视，相关临床实践也日渐火热，不过让RWE真正落地应用于药品监管，还需要多方面的考虑。

CDE统计与临床药理学部副部长王骏就谈到，企业考虑使用真实世界证据支持药品注册时，需要考量RWE策略的适用性、真实世界研究设计、真实世界数据的相关性和数据质量，以及统计分析方法等多个因素，“有了这些方面的考虑以后，才能谈到RWE策略用于药品监管决策。”

从药品审评的角度而言，王骏部长说，CDE对使用RWE主要有三个方面的考量：一是明确RWE支持药品注册的应用场景，如罕见病、新增适应症等；二是申请人与审评机构的沟通交流，包括方案、统计分析计划等的事先沟通；三是递交资料要求与审评内容，审评将明确真实世界证据相关申报资料要求，审评过程中会重视数据处理过程的“透明性”，以及结果的可重现性、稳健性、可重复等。不过目前对于RWD如何递交尚需要进一步探究。

陈平雁教授则表示，实际上，当前我国研究者发起大量的RWS，取得很多科研成果，但缺乏注册性研究，也无法作为高级别的证据支持审批。如何基于真实世界数据开展注册研究助力监管决策，是需要通过指导原则去解决的。

陈平雁教授认为，RWE能否落地应用于监管决策，“适用”的RWD是基础。RWD是RWS开展和RWE获得的基础，但他强调，并非所有的数据都是适用的RWD，只有经过评估认为是“潜在适用”的RWD才有可能通过RWS形成RWE，而如果获得的RWE比较充分，就可能会在监管决策的过程中采纳它，“采纳的强度有多大，取决其在整个证据链中充当的角色。”

不过，目前我国RWD还面临的多重挑战。如，忽略数据的基础建设、数据标准不统一、数据共享存在政策障碍、数据质量不高、数据治理技术有待普及、多学科协作机制不畅等。所以，在他看来，做好RWD的治理已经成为关键。

数据治理

与会者一致认识到RWD已成为横亘在RWS从理论到应用之间的“一座大山”。零氪科技张天泽以其默默耕耘RWD数年的经历对此感触颇深，他说，高质量RWD可以有效地产生RWE，但RWD不管是在需求定位、提取、数据清洗、整合到最后的特征提交、建模过程中，都会发现和预期存在差距，“甚至到最后一刻才发现，开始提出问题完全无法用RWD来回答。”他也非常赞同陈平雁教授的观点，使用RWD支持药物的注册研究更具有挑战性，尽管他的团队支持研究者发起的研究发表了很多高质量的研究论文。

张天泽说，目前患者临床诊疗数据是RWD的主要来源，但存在病例量大、病历数据繁杂、非结构化、行业无标准等问题。此外，由于随访困难，数据往往缺乏临床终点；数据安全、患者隐私需要进一步保障。

张天泽介绍了他们团队致力于真实世界大数据治理、推动真实世界研究应用落地的一些探索性工作，整个流程包括在数据集成阶段，将院内、院外乃至基因检测报告等多维度数据集成、脱敏；在结构化入库阶段，参考国际临床研究数据标准建立的数据处理流程，形成科研等级标准数据库，并建立通用疾病模型覆盖临床诊疗全程信息，然后利用NLP技术深度结构化海量数据；最后，通过独有的数据标准化治理体系，完成科研级数据处理，最终实现标准化、归一化，保障可融合应用。整个过程中，完善的质量保障体系对所有的质控和技术环节来进行核查、监督，实现质量控制和数据的可溯源、可追溯。

RWE的应用

通过大数据手段实现RWD的治理，产出的高质量的数据开展RWS，可以在临床研究领域发挥巨大价值。

北京肿瘤医院副院长郭军教授也提到，可以在临床实践中，RWE可以用于评估诊疗手段的优劣，提供循证医学证据，使得患者有更好的获益；对于已经上市的药品，补充真实世界的数据，进行安全性、有效性的评价。

广州医科大学附属第一医院梁文华教授则谈到，RWE最重要的应用场景是适应症拓展，通常药物的应用有很多“排列组合”，而不仅是它获批的一个或少数几个适应症，而这些“排列组合”的开发难以通过一个又一个的大型RCT去解决。

基于我国肿瘤患者存在大量未被满足的用药需求，我国超适应症应用抗肿瘤药物在临床实践中十分普遍，而我国政策法规对off-label用药有严格规定，超适应症限定范围用药也易遭医保和商保拒付，所以会面临一定的风险。

为回答源自治疗实践的问题，我国研究者发起大量临床研究。据统计，2003-2019年我国共有15566项临床研究在美国ClinicalTrials.Gov登记，其中大部分为研究者或学术机构发起的临床研究(IIT)。研究者开展IIT的现实困难，限制其作为证据支持审批药物适应症拓展，包括单中心覆盖范围小，容易让临床研究设计方案出现偏倚，影响最终结果的可信；难以招募到数量足够、代表性强的研究对象；随访时间不够，会选择替代终点来作为研究的主要终点；研究质量不高；项目时间长；费用高等等。

当然，全球药品审批政策的改变已经让RWS越来越受重视，包括我国在内各国推动RWE在监管决策领域的更多应用，正在取得积极的成果。

在讨论环节，基石药业医学事务副总裁郭子瑜说，真实世界数据的来源十分广泛，但质量难以保障，可以把医疗机构作为数据源，将医疗机构的数据导入事先设置好的数据平台，在数据质量方面可以相对得到有效控制；国家层面建立这样的一个大数据平台，集成真实世界数据，助力开展真实世界研究。

安进公司张熏文也谈到，国内的数据应用确实存在很多挑战，真实性、完整性较差，在RWS应用于审批的时候，是否可以尝试探寻新手段。比如在扩大适应症的审评中，应用IIT研究证据，等药物上市后再使用更加规范的手段，收集更多的数据，开展再评价研究。

此外，包括信达、再鼎、君实、拜耳、恒瑞、豪森、华润北贸、罗氏、百时美施贵宝、百济神州、礼来等国内外知名药企代表一同参加了本次研讨。与会专家表示，相信在国家政府、制药公司、学界专家和以零氪科技为代表的医疗大数据企业等多方共同推动下，不断提升我国真实世界数据的治理能力，促进RWE在药物临床研究中的应用落地，将会有越来越多的药物更快的惠及患者。