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另一种常见的第二信使是cGMP，由鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）催化合成。鸟苷酸环化酶有质膜结合GC和可溶性GC（sGC）两种，前者又称颗粒型GC（pGC），属于酶联受体（受体鸟苷酸环化酶）；后者是一氧化氮的主要受体。 利钠肽受体（natriuretic peptide receptor，NPR）受体是pGC的典型代表。NPR通常为单跨膜结构，与利钠肽结合后会发生二聚化，激活细胞内的鸟苷酸环化酶结构域，催化cGMP合成。  利钠肽受体，引自Pediatric Critical Care (Fourth Edition), 2011 多数sGC是由α和β亚基组成的异二聚体，位于胞浆中，与NO结合后被完全激活，导致cGMP浓度大幅升高。  骨骼肌NO途径，GC1和GC2是sGC的两种亚型。 pGC与sGC虽然都产生cGMP，但其信号通路是分隔开的，其它信号通路之间也常如此，称为区室化（compartmentalisation）。区室化可以防止不同的信号通路之间因cross-talk（串流、串扰、对话等）而互相干扰，但cross-talk也是不可避免的，而且它可以使信号通路之间联系起来，成为一个协调的整体。 cGMP下游可以调节蛋白激酶G、cGMP门控离子通道以及磷酸二酯酶（PDE）等。PKG可以调控多种蛋白，参与肌肉收缩、蛋白降解、线粒体功能与氧化调节等诸多生理过程（Cardiovasc Res. 2016 Jul 15; 111(2): 154–162.）。一般来说，PKG的调节效应常与PKA系统相反，组织中cAMP和cGMP的浓度变化也常互相消长，构成对立统一的调控系统。  心肌细胞cGMP-PKG系统，引自Cardiovasc Res. 2016 Jul 15; 111(2): 154–162. 磷脂酶C（phospholipase C，PLC）催化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成两种第二信使：1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。PLC可由多种信号分子激活，包括GPCR-G蛋白，受体/非受体酪氨酸激酶，Ca2+以及小G蛋白等。  GPCR激活PLC，引自F1000Research 2019, 8(F1000 Faculty Rev):278 三磷酸肌醇作用于细胞内的钙库（线粒体、内质网），促进钙的释放，使其浓度急剧升高。钙也是一种第二信使，具有多种功能。cPKC（经典PKC，包括同工酶α、β、γ）的活化过程需要钙和DAG的连续作用，但是nPKC（新型PKC，包括δ、ε、η、θ等）的激活不需要钙离子（Chem Biol. 2014 Apr 24; 21(4): 459–469.）。  cPKC的激活，引自Chem Biol. 2014 Apr 24; 21(4): 459–469. PKC可以磷酸化糖原合成酶，调控糖代谢，还可以通过MAPK、NFKB通路调控基因表达，影响细胞增殖、分化等重要过程。除PKC外，钙离子还可以通过多种方式起作用，比如活化钙调蛋白(CaM)，刺激多种酶的活性，包括腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶等。 总之，第二信使是由胞外的第一信使通过受体引发合成的细胞内信使分子，负责将信号放大，并分别传递给不同的效应器，最终产生协调一致的生理效应。其正常浓度很低，通常低于0.1 μmol/L，所有在其合成酶被激活后浓度会大幅升高，产生显著的效应。 第二信使的合成与灭活都受到严密控制，通常可通过一步反应完成，所以能及时有效地调控其浓度。第二信使的灭活非常重要，这样才能实现对生理功能及时、适度的调节。佛波酯（phorbol esters）是DAG的类似物，可以激活PKC，又因不能灭活而持续作用，所以具有致癌性。 cAMP和cGMP在磷酸二酯酶（PDE）催化下水解为相应的5’核苷酸。胞浆中的钙离子被钙泵运回内质网钙库。三磷酸肌醇和二酰甘油进入磷脂酰肌醇循环，重新合成二磷酸磷脂酰肌醇。其实不仅第二信使，激素调节过程中的各种中间产物都需要及时灭活。例如，激酶级联过程中被磷酸化的酶类，都会被相应的磷酸酶催化水解，恢复原状。 |
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