 文 | RGA美再 ID | RGA_RE 2019年10月22日，美国Biogen（百健）公司和日本Eisai制药公司（卫材株式会社）宣布世界首款用于治疗阿尔茨海默症状的药物aducanumab（阿杜卡马单抗）已通过临床试验，将向美国食品药品监督管理局（FDA）申请上市许可。有媒体称此药物的成功是“stunning turnaround（惊天逆转）”，未来两年内有望量产。 在之前的《老年痴呆专题》的文章中，我们向大家介绍了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）给患者和家庭所带来的沉重负担，其中也讲到AD病因未明，药物研发失败率非常高，目前尚无有效的治疗药物。根据《世界阿尔茨海默病2018年报告》，2002-2012年间，阿尔茨海默病的药物研发失败率是99.6%。辉瑞、礼来、默沙东等药企巨头们也纷纷选择退出AD研发的“大坑”。 那么，Biogen公司研发的阿杜卡马单抗为什么可以突破重围？该药的药物原理是什么？临床试验的成功是否预示着未来AD的治疗出现新的曙光？未来两年是否有望成功上市量产？我们今天就带大家来认真分析一下。
AD发病的三个主要假说 大脑的神经细胞叫做神经元。神经元细胞通过长长的手臂（树突和轴突）相互接触，进行神经活动。大脑中无数神经元相互连接，形成了复杂的通讯网络，帮助我们完成思考、记忆、情绪等复杂的神经活动。 各种神经细胞图示  相较健康人，AD患者的的脑细胞萎缩，神经元坏死，日常的神经活动受阻，引发了各种痴呆症状。医学界关于AD病因的假说有很多，最主流的三个假说分别为：β-淀粉样蛋白质假说、Tau 蛋白假说和β-淀粉样蛋白质级联假说。 β-淀粉样蛋白质（amyloid beta, Aβ）堆积 最早发现AD疾病的德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默用显微镜观察AD患者的大脑切片时发现，患者的脑组织中遍布着深色的斑点。经分析，这些黑斑为β-类淀粉蛋白的沉积物。
正常人体内同样存在Aβ蛋白，但多余的Aβ蛋白会被蛋白酶分解清除。在AD患者脑内，Aβ蛋白代谢异常并不断堆积，它们分散在神经元周围或干脆聚集成团，严重影响神经元之间的接触和神经细胞的代谢，干扰了大脑的正常神经活动，进而引发痴呆的症状。  Tau 蛋白质过度磷酸化引起神经纤维缠结 在神经元细胞内部，神经纤维搭建的网状微管结构遍布各处。该微管结构既可以支撑细胞形态，也可以作为管道传输营养物质或信息。在这种结构下，Tau蛋白充当着负责维持微管结构的“混凝土”的角色。
当Tau蛋白过度磷酸化后（蛋白被损坏），Tau蛋白不再支撑微管结构，反而像一团乱麻一样缠结在一起。这导致微管结构损毁，神经细胞的代谢异常，神经元细胞死亡。因此医学界认为Tau蛋白过度磷酸化具有神经元毒性作用。  β-淀粉样蛋白级联假说 随着对以上两种病理基础的深入研究，医学界提出了β-淀粉样蛋白级联假说。该假说认为，β-淀粉样蛋白沉积发生于AD早期（这一阶段患者没有明显的认知下降症状）, 沉积的蛋白斑块会引发Tau蛋白磷酸化和神经纤维缠结, 逐步导致神经传导功能障碍、神经元退化和死亡，出现痴呆症状。这一过程是一种级联反应。
由于Tau蛋白磷酸化有明确的细胞毒作用（直接导致神经元细胞死亡），因此医学界普遍倾向于用该假说来解释AD的疾病进展，认为在Tau蛋白的磷酸化在AD中晚期疾病进程起主要作用。 除了上述主流假说之外，还有一些其他假说
炎性假说，即认为病毒感染引起的炎症反应，可能是阿尔茨海默病的原因（该研究发布于Science子刊——长期牙龈炎可导致AD）；
脑内神乙酰胆碱减少引起神经细胞间信息传递障碍，也是AD病因的主要假说之一，临床上使用最广泛的改善AD病情的药物——盐酸多奈哌齐就是基于该假说研制。  阿杜卡马单抗的治疗原理 Aβ堆积和Tau过度磷酸化是目前公认AD最主要的病理标志，是几十年来AD疾病研究和药物研发的核心。本次的新药——阿杜卡马单抗就是基于β-淀粉样蛋白假说所研制。
简单来说，阿杜卡马单抗可以特异性的与β-淀粉样蛋白质结合，同时启动脑内的免疫细胞将结合的蛋白沉积物清理出大脑。这样就可以减少β-淀粉样蛋白在脑内堆积，缓解AD的症状。 为什么被媒体评论为“惊人逆转”? 2015年，Biogen公司启动了两项临床试验。试验招募了3285名已被PET-CT扫描证实存在脑内β-淀粉样蛋白水平升高的轻度AD患者，通过给予不同计量的阿杜卡马单抗，来观察试验对象的痴呆症状的改善情况。 在其中的一项试验中，接受高剂量阿杜卡马单抗的AD患者在认知能力评分中显示出具有统计学意义的明显改善——与未接受药物的对照组比较，患者的定向力、语言能力，日常生活能力提高。而接受低剂量药物的患者改善不明显。然而另一项采用同样方法的试验却没有出现有统计学意义的结果。 试验中期（试验还未结束），独立数据监督委员会基于试验的部分结果（1748例数据）进行了无效性分析，预测该试验成功可能性低。随后，Biogen公司停止了试验。但在Biogen公司研究了完整的试验数据（其中2066名患者已达到试验终点）之后，剧情出现反转——试验结果显示高剂量阿杜卡马单抗能缓解早期AD患者的病情。于是Biogen公司宣布将在2020年向FDA申请上市。 在此之前，根据β-淀粉样蛋白假说研发的药物几乎全部以失败告终。一些学者专家认为Aβ假说根本是条错误的道路，各家药企开始逐渐调转研究方向。如果此次阿杜卡马单抗通过FDA审批，被认定为可以用于治疗AD，那么该假说有可能再次“复活”，上演“双反转”剧情。
 值得期待，但仍面临许多问题 AD的发病机理尚不清晰 目前Aβ堆积和神经纤维缠结是AD患者的病理标志，但医学界对这些病理改变是否直接导致了AD的发生还未有定论。如果Aβ堆积只是AD病程中的一个中间产物，而非AD的直接病因，那么阿杜卡马单抗仅能把堆积的Aβ蛋白部分清除（治标），而不能阻断Aβ异常代谢的通路（非治本）。 大多数患者早已错过该药最佳使用时期 医学研究发现，在痴呆症状出现前的10-20年Aβ开始出现异常沉积，但这阶段的沉积并不会引起患者出现认知障碍等痴呆症状。阿杜卡马单抗的治疗原理是旨在清除脑内多余的Aβ沉积物，以推迟痴呆发生、减轻痴呆症状。因此，适合该药的患者应该是处于临床症状出现前或仅出现轻微症状的早期患者。
鉴于我国对AD知识的普及程度较低，轻微认知障碍的患者常常被漏诊，痴呆患者在确诊时往往已错过该药的最佳使用期。 药物有效性、安全性还有待证实 Biogen公司目前尚未公布最终的临床试验数据，因此专家们对试验结果的有效性，以及药物潜在的安全性存疑。这些都直接关系到阿杜卡马单抗是否能够通过FDA的严格审查。如果FDA的回复是“有条件批准”，那么还需要补充确证性临床试验资料（即进行额外的三期临床试验），再判定是否给予正规的完全批准。
结语 目前，AD病因未明，导致AD的药物研发无的放矢。因此Biogen公司宣布阿杜卡马单抗三期临床试验结果有效，无疑是给低迷的药企打了一针兴奋剂。如果该药成功获批，也许可以侧面证明Aβ假说的合理性，这将会给医学界、AD患者及其家庭带来新的希望。
不过，面对被媒体的集体赞誉，我们仍需谨慎乐观。阿杜卡马单抗明年能否通过FDA的审批，我们也拭目以待吧。
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