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近日，国内外医健圈纷纷被一款治疗阿尔茨海默病(AD, Alzheimer's disease)的药物Aduhelm®(aducanumab)刷屏。2021年6月7日(当地时间)，美国FDA批准aducanumab用于治疗AD患者。这是FDA在2003年批准美金刚，暌违18年之后，批准的又一款AD药物。这款新药的获批理应带来欢欣鼓舞，然而更多的却是争议。 （1）阿尔茨海默病(AD)病理的复杂性给药物研发带来困难 （2）药品监管机构审批的科学性是否会受到商业利益的侵蚀 阿尔茨海默病发病机制尚未明确 对于阿尔茨海默病，我们可以说是既熟悉又陌生，熟悉的是其在老年人群体中的高发，以致人们惯于将其视为与衰老必然相关的一种疾病；陌生的是其起病隐匿，悄无声息中逐渐侵蚀记忆及其他大脑机能，被称为无药可治的“记忆橡皮擦”。 1907年，德国医生爱罗斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)发表了一个病例，他持续跟踪一名女性患者的病程进展直至她在发病后四年半死亡，并在患者脑组织中发现大量神经炎性斑和神经原纤维缠结。1910年，德国著名精神病学家埃米尔·克雷佩林(Emil Kraepelin)首次将由此种病理改变引起的临床症状与体征命名为“阿尔茨海默病”。对于阿尔茨海默病的研究迄今已过百年，但是在1980年代才识别了两种关键生物标志物(biomarker)：β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)和τ蛋白(Tau)。 图表1. 晚期AD患者脑部的淀粉样斑块和神经纤维缠结  来源：Biogen公司公告，中康产业资本研究中心近几十年，对于AD的研究主要集中在淀粉样蛋白，研究发现神经元表面的淀粉样前体蛋白(APP)在酶的作用下，释放出β淀粉样蛋白。这些蛋白碎片在健康大脑中可以被降解和消除，但是在AD患者大脑中会在神经元外积聚形成粘性、不溶的淀粉样斑块，可能会阻断神经元突触之间的信号传导，从而导致认知损伤、痴呆等大脑机能损伤。β淀粉样蛋白斑块是目前对于AD发病机制认可度较高的一种假说，需要注意对此仍然存在争议。 除了上述假说，还存在胆碱能神经元假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。AD是由遗传因素和环境因素共同引发的一种复杂性疾病，目前单一的假说并不能解释AD的全部发病特征。 图表2. AD的多种发病机制假说
药物研发的起点是对于病理的充分认知，确诊潜在的药物靶点，然后再进入先导化合物合成、优化等后续环节。对于AD来说，在病理仍处于假说阶段时即进行新药研发，在基础上就不够坚实。阿斯利康针对新药研发提出了著名的“5R框架”(5R framework)，包括正确的靶点、正确的组织、正确的安全性、正确的病人、正确的商业优势，其中正确的靶点居于首位。 目前已有众多企业按照各自的理解去研发AD药物，包括AChE(乙酰胆碱酯酶)抑制剂、β淀粉样蛋白拮抗剂、淀粉样蛋白沉淀抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、Tau蛋白抑制剂、Tau蛋白聚集抑制剂、NMDA受体拮抗剂、BuChE(丁酰胆碱酯酶)抑制剂等。然而，因为对于疾病认知不够透彻，AD药物的研发屡战屡败。根据《科学美国人》期刊统计，AD药物研发的失败率高达99.6%，高于癌症药物81%的研发失败率。 目前市场上的AD药物绝大部分是对症药物(症状缓解类药物)，如加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明、美金刚、多奈哌齐/美金刚联用，仅能控制或延缓病情发展，并不能逆转或治愈。开发对因药物(疾病修正类药物)，实现AD的逆转或治愈，不仅具有重大的科学意义，更能带来巨额的商业价值。在过去的20年内，虽然有百余款AD新药研发失败，但是各家企业前仆后继，不曾放弃。 FDA批准Aduhelm是否科学合理 Aducanumab是一款靶向β淀粉样蛋白的全人源单抗，可选择性地与AD患者脑中沉积的淀粉样蛋白结合，再通过激活免疫系统，将沉积蛋白清除。2007年，渤健(Biogen)从Neurimmune公司获得该药的开发和营销权。2017年，渤健与卫材(Eisai)达成合作，共同开发和商业化aducanumab。2021年6月，FDA基于降低中枢淀粉样蛋白浓度的临床替代终点，通过加速审批(AA)通道批准aducanumab用于AD治疗。 图表3. AD治疗药物aducanumab的研发历程(点击放大)  来源：Biogen公告，中康产业资本研究中心Aducanumab的研发和审批历程可谓是一波三折、跌宕起伏。2015年3月，Ib期临床研究PRIME的结果显示，该药能够显著减少AD患者大脑中的β淀粉样蛋白。因为效果突出，该药物被FDA纳入加速审评通道，可直接进行III期试验。2019年3月，基于早期小规模数据集(1748例患者)的分析，该药不太可能达到改善患者认知功能的主要终点，渤健提前2个月终止了两项全球III期临床研究。 然而，对更大样本的试验数据(3285例患者)分析发现，接受高剂量aducanumab治疗的患者在第78周时认知能力显著改善，达到了主要终点。此外，在降低患者临床衰退的次要终点上，高剂量治疗组也显示出显著效果。 图表4. III期研究EMERGE中高剂量组疗效突出(点击放大)  来源：Biogen公告，中康产业资本研究中心(绿色：低剂量组；蓝色：高剂量组)2019年10月，渤健在与FDA协商后，决定重新提交上市申请。2020年8月，FDA受理了重新提交的上市申请，并且纳入优先审评通道。正在渤健认为成功实现逆袭之际，2020年11月，FDA针对aducanumab召开了专家咨询会，11位专家对于临床数据能否支持有效性的问题几乎都投了反对票。2021年1月，FDA宣布推迟对aducanumab的审批决定，最终于6月7日批准了上市申请。 FDA在对外的发布中措辞谨慎，指出认识到临床数据的复杂性，因此仔细梳理了临床发现，并且强调听取了患者群体的意见，最终判定aducanumab对于存在大量未满足临床需求的AD患者来说，获益超过风险。虽然在新药审批中，FDA未必遵循专家顾问委员会的意见，但是在几乎0票支持的情况下，仍然坚持批准上市的情况却是首次。此举有可能会打击专家委员会的积极性，对后续新药审评带来不利影响。为表示不满，参与aducanumab审批的专家委员会成员之一，华盛顿大学神经学家Joel Perlmutter表示将于6月14日辞去委员会职务。 业界也有声音认为FDA批准aducanumab上市在某种程度上考虑了企业情绪和临床需求。据美国药物生产与研发协会的33家跨国企业会员表示，已经有超6000亿美元投入AD药物的研发，但是一直没有研发成功对因治疗的药物。为了避免打击企业研发AD药物的积极性，FDA在缺乏足够充分证据的情况下，激进地批准了aducanumab。 根据WHO在2020年9月发布的数据，全球AD患者超过3000万人。根据美国阿尔茨海默氏病协会统计，AD已成为美国公民第6大死因。AD患者的失能、诊疗与看护给美国带来数千亿美元的巨大损失和负担。临床的强烈需求可能也是促使FDA做出激进审批决定的原因之一。 关于国产AD药物九期一的争议 2019年11月，国家药监局有条件批准中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的九期一®(甘露特纳，GV-971)，用于治疗轻度至中度AD，改善患者认知功能。此举引发了业内多种争议：一方面有条件批准下仅完成了II期临床，较短的观察期能否证明持续疗效；另一方面在作用机制上，九期一是全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗药物，通过重塑肠道菌群平衡，抑制菌群特定代谢产物异常增多，减少外周及中枢炎症，从而改善认知功能障碍，而这并非业界认为的AD主流病因。可见，AD发病机制的不确定性，是招致对Aduhelm和九期一质疑的重要原因。 结 语 Aducanumab虽然历经浮沉，但最终成功获批，成为渤健的首个上市新药，业界预计销售额2026年达到24亿美元。在审批过程中，渤健的细致与主观能动性发挥了重要作用，并且充分利用了优惠审批政策，成为其他新药研发值得借鉴的榜样。FDA比较宽松的批准了aducanumab，那么对于后续其他靶向β淀粉样蛋白的药物，如罗氏的gantenerumab、礼来的solanezumab是否也会同样宽松呢？AD药物是否会迎来一波小爆发呢？ 
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