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2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了aducanumab-avwa（商品名ADUHELM），用于治疗阿尔茨海默症患者。aducanumab是一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体，β淀粉样蛋白斑块在大脑种的积累是阿尔茨海默症的一个重要病理生理特征。 aducanumab通过加速审批程序获得批准，是自2003年以来美国FDA批准的首个治疗AD的新药。此次批准是基于3项独立的临床试验结果，达到了大脑中淀粉样β斑块减少的替代终点，这些结果支持了Aduhelm的加速批准。aducanumab的推荐剂量为10mg/kg，每4周一次给药。 此前，FDA已授予aducanumab快速通道资格（FTD）。根据加速批准条款，FDA已要求渤健开展一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床疗效。如果试验未能证实临床疗效，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。 aducanumab是一种靶向β淀粉样蛋白的人源化IgG1的单克隆抗体，而β淀粉样蛋白斑块在大脑种的积累是阿尔茨海默症的一个重要病理生理特征。AD是一种不可逆转的、进行性的大脑疾病，它会慢慢破坏人的记忆和思维能力，最终破坏执行简单任务的能力。虽然AD的具体病因尚不完全清楚，但它的特点是大脑的变化，包括淀粉样斑块和神经原纤维（tau）缠结，导致神经元及其联系的丧失。 对2961例接受单剂量或多剂量aducanumab治疗的阿尔茨海默病患者进行了药物动力学（PK）的表征。每4周重复给药，在第16周达到aducanumab的稳态浓度，系统累积率为1.7倍。Aducanumab的稳态下平均分布容积为9.63L（95% CI；9.48，9.79），清除率为0.0159 升/小时（95% CI；0.0156，0.0161）。终端半衰期为24.8天（95% CI；14.8，37.9）. Aducanumab的获批是基于3项独立的临床试验结果，EMERGE（NCT 02484547）和ENGAGE（NCT 02477800）是两项双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究。这些试验在早期AD患者中开展，入组患者伴有因AD导致的轻度认知障碍（MCI）以及轻度AD痴呆（最小精神状态检查MMSE评分为24-30分）。在EMERGE研究中，接受aducanumab治疗的患者在认知和功能（如记忆、方位和语言）方面的衰退显著减缓，在日常生活活动包括处理个人财务、做家务（如清洁、购物和洗衣）以及独立出门旅行方面的衰退也显著减缓。 EMERGE（n=1638）研究达到了其预先指定的主要终点，接受高剂量aducanumab治疗的患者在第78周时临床痴呆评分总和（CDR-SB）得分较基线水平有显著降低（与安慰剂相比改善22%，p=0.01）。在EMERGE研究中，使用高剂量aducanumab治疗的患者也显示出通过预先指定次要终点测量的临床衰退持续减少：简易智力状态检查（MMSE；与安慰剂相比改善18%，p=0.05）、阿尔茨海默病评估量表认知子量表13项（ADAS Cog 13；与安慰剂相比改善27%，p=0.01）、阿尔茨海默病日常生活活动量表轻度认知障碍版（ADCS-ADL-MCI；与安慰剂比较改善40%，p=0.001）。 EMERGE研究中，淀粉样斑块沉积成像显示，与安慰剂相比，在第26周和第78周时，低剂量和高剂量aducanumab降低了淀粉样斑块负荷（p＜0.001）。 虽然ENGAGE（n=1647）没有达到主要终点，但渤健认为ENGAGE研究的一部分数据支持EMERGE研究的结果。 PRIME是一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围的1期临床研究（NCT01677572），入组患者为前驱AD或轻度AD痴呆（MMSE评分为20-30）。这项研究的结果表明，aducanumab以剂量和时间依赖性的方式减少了淀粉样β斑块。 aducanumab的处方信息包括淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的警告，这种异常通常表现为大脑区域的暂时性肿胀，通常随着时间的推移而消失，不会引起症状，尽管有些患者可能有头痛、困惑、眩晕、视力改变或恶心等症状。aducanumab的另一个警告是有过敏反应的风险，包括血管性水肿和荨麻疹。 最常见的不良反应（与安慰剂相比至少10%或更高的发生率）：ARIA水肿、头痛、ARIA-H微出血、ARIA-H浅表铁质沉着和跌倒。 与所有治疗性蛋白一样，aducanumab具有免疫原性。在EMERGE和ENGAGE研究中，有0.6%（15/2689）的患者检测到了针对aducanumab的抗抗体（ADAs）。 参考文献： 1. FDA Label for BLA 761178 2. clinicaltrials.gov |
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