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既是细胞代谢的总开关，也是重要的寿命调节通路的AMPK，作为调控能量稳态的重要激酶，在真核细胞生物中广泛存在,能感知细胞能量代谢状态的改变, 并通过影响细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡。 1988年, 发表在European Journal of Biochemistry上的一篇论文首次正式命名了AMPK。之后的30年里，科学家们获得了许多关于其结构、调节以及生理作用的重要发现，并且对将该酶作为药物靶点的兴趣不断攀升。 这期我们就来重点说说AMPK与衰老究竟有什么关系，又有哪些方式可以激活它，喜欢当小白鼠的读者们别忘了记笔记~ AMPK与衰老信号网络作为多种代谢通路的中央调节因子，AMPK协调着体内庞大的转录因子网络，与多种参与寿命调节的信号通路相互作用。 这已经是最不像蜘蛛网的信号通路图了 随着年龄增长，AMPK信号的响应能力明显下降（感觉这个句式已经用过无数次了）。受衰老影响的不仅是AMPK的活性，还有蜘蛛网一样的一系列寿命调节通路，最终导致我们体内代谢紊乱、氧化应激增加、脂质沉积、自噬清除率降低、慢性炎症增加…… 咱们自然而然会想到一个问题：怎样激活AMPK？ AMPK的激活按照惯例，最容易执行的方法放在前面： 1、行为干预： 热量限制与运动均能激活AMPK，两者也是公认最经典的抗衰老措施（关于这点笔者已经不想再车轱辘了，管住嘴迈开腿真的很重要！） 2、AMPK间接激活剂 AMPK本质上是AMP/ATP的感知器，因此任何导致AMP/ATP、ADP/ATP比值增加的方式如①干扰线粒体呼吸链复合物生成ATP、②激活AMPK上游激酶、③保持AMPK的磷酸化状态、④诱导ROS，都能激活AMPK。由于AMPK与众多抗衰老通路紧密相连，激活SIRT1等通路的方式自然也能间接激活AMPK。这么一看，它的激活剂简直数不胜数…… 例如，二甲双胍可以抑制线粒体复合物Ⅰ，下调线粒体ATP，从而激活AMPK；一些天然产物提取物如生物碱（eg. 小檗碱/黄连素、辣椒素、山羊豆碱）、多酚（eg. 白藜芦醇、姜黄素、EGCG、大黄素）、黄酮（eg. 槲皮素）也能激活AMPK。 间接激动剂活性较弱，一般不会表现出对AMPK亚型的选择性，部分间接激活剂及应用现状已在下表中列出（前方认亲大会，快来找找有没有你们认识的~）： 下表为AMPK间接激活剂： 3、AMPK直接激活剂 AMPK的直接激活剂作用于AMPK亚基，变构激活AMPK。 目前，各大药企开发的AMPK激动剂大多为间接激动剂，直接激动剂寥寥无几，使用最广的是AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸），主要被用作研究细胞中AMPK的药理学工具。部分直接激活剂在下表中已列出： 下表为AMPK直接激动剂： 靶向AMPK在治疗中的应用仔细阅读了表格最后一列的读者可能会觉得不对劲：表中列出了那么多AMPK激活剂，怎么没有一项是专门针对抗衰老的？ 其实吧，目前AMPK激活剂的主要适应症还是肥胖与代谢类疾病，毕竟调节代谢才是它的本职工作。激活AMPK可以促进线粒体功能、脂肪酸氧化、抑制炎症、脂肪酸和胆固醇的合成，对治疗肥胖、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病具有重要意义，有多个AMPK激活剂候选化合物处于临床前及临床研究阶段。 此外，激活AMPK也为不少新的适应症如神经肌肉疾病、肾脏疾病、慢性疼痛、阿尔兹海默症提供了潜在靶点。 AMPK和癌症的关系要更复杂一些：AMPK可以通过抑制mTOR信号通路防治肿瘤，但靶向AMPK抗癌反而可能起到促进肿瘤增殖的反效果（是说癌症治疗指望不上AMPK，普通人不用惊慌哈）。 同样激活AMPK，上个世纪的神药阿司匹林已被证实不具有延寿作用，本世纪的神药二甲双胍倒是表现优秀，正准备大展身手，这也提示我们每种AMPK激活剂的选择性、作用位点、生物利用度不同，并非所有激活剂都能往咱们想要的方向使劲儿。而对激活AMPK一事，目前也陆续有一些反驳的声音，有些人认为，不少号称AMPK激活剂的物质不一定需要通过激活AMPK起效。 真相究竟如何？究竟哪种AMPK激活剂能够延缓衰老？有效方法唯有大量的临床试验。到了那时，激活AMPK能不能成为抗衰老的关键才会真正浮出水面。 我们是国内首家致力于抗衰老领域的专业科普品牌，这里有最全面的衰老/抗衰老理论基础，我们追踪最前沿的抗衰老研究进展，致力于让抗衰老脱离错综复杂的商业魔掌，回归科学的轨迹！ 了解更多相关抗衰老科普知识，立即关注我呀~ |
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