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同型半胱氨酸（Hcy）来源于饮食摄取的蛋氨酸(甲硫氨酸)，是甲硫氨酸循环中S-腺苷同型半胱氨酸水解反应后的产物，同时，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物[1,2]。血液中Hcy以三种形式存在，1%为还原状态的Hcy，70%-80%与蛋白结合，其余是Hcy二硫化物[3,4]。 临床致病机理 Hcy可能通过各种机制致病 1、 内皮细胞损伤及功能异常 Hcy对血管内皮有直接的细胞毒素作用，Hcy血症可削弱血管内皮细胞NO的生物活性，导致内皮损害[29]。Hcy与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基-Hcy，后者具有强烈的扩张血管和抗血小板功能，而在高同型半胱氨酸血症时，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损[3]。 Hcy可通过氧化应激导致内皮功能障碍，细胞实验(1986年)表明，Hcy对培养的内皮细胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制。高同型半胱氨酸血症的大鼠体内血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，其血液中脂质过氧化的产物水平也升高。这些都提示氧化机制是Hcy致病的关键。Hcy可能通过产生的一系列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基，过氧化氢，羟基等)抑制了NO的合成并促进其降解，从而导致血管功能异常[2,3]。在动物和人类颅外血管的试验中发现，氧化和氮化应激反应对减少NO的生物利用能力和内皮功能紊乱起到显著的作用。在有CBS缺乏的老鼠试验中显示，超氧化物的增加是脑部小动脉内皮功能紊乱的主要中介[34]。还有实验表明Hcy降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，削弱了其阻止NO氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢的细胞损伤效应[2,3]。 Hcy还可以改变内皮细胞基因表达，抑制内皮细胞DNA合成，促进内皮细胞凋亡。Hcy可刺激内皮细胞表达和分泌单核细胞趋化因子-1（MCP-1）和白细胞介素-8（L-8）。Hcy还能上调血管内皮损伤后动脉组织原癌基因c-fos及c-jun mRNA的表达，且呈浓度依赖性，c-fos、c-jun mRNA的表达随Hcy浓度的增高而增高，血管内皮球囊损伤的早期，血管壁组织原癌基因c-fos及c-jun mRNA的表达即明显上调。Hcy诱导的活性氧系列能通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶上调Ref-1基因的表达和易位。从而Ref-1增加了在人体单核细胞和巨噬细胞内NF-KB的活性和MCP-1的分泌，这些都会加速动脉粥样硬化的发生[29]。 2、 刺激血管平滑肌细胞增生 Hcy可激活蛋白激酶c，促进丝裂霉素激酶活化，并抑制蛋白激酶A，促进相关基因在血管平滑肌细胞（CSMCS）中的表达，使其增生并促进胶原合成。Hcy还可以促进细胞外Ca2内流和线粒体c释放，从而促进VSMCS增殖。Hcy能增加单核细胞白细胞介素6（IL-6）的释放，并能诱导细胞内核转录因子kB（NF-kB）的激活。同时c-fos、c-jun mRNA的表达随Hcy浓度的增高而增高，原癌基因c-fos及c-jun的表达产物活化后形成活性蛋白-1（A-1）,是细胞核内重要的转录因子，可激活细胞核DNA转录和核蛋白的合成，参与调控细胞增殖分化和转化等重要生物学行为；原癌基因c-fos及c-jun的转录产物还可介导多种细胞因子，尤其是生长因子的表达。这些就会启动损伤血管局部平滑肌细胞活化的自分泌、旁分泌机制，损伤动脉局部将有持续的血管平滑肌细胞过度增殖和分化，从而引起血管内皮损伤后新生内膜的过度增生而造成血管再狭窄[29]。 3、 破坏机体凝血和纤溶的平衡 Hcy破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，导致血液流变血的异常，使黏稠的血液易于聚集，使血栓形成，使机体处于血栓前状态。Hcy通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响了对Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的灭活，；Hcy还抑制AT-Ⅲ与内皮细胞的结合，并减弱内皮细胞表面硫酸肝素蛋白多糖对AT-Ⅲ的活化作用，从而抑制了AT-Ⅲ的抗凝活性。Hcy通过抑制二磷酸腺苷(ADP)酶的活性，增强了ADP对血小板的诱聚作用。Hcy抑制纤溶酶原激活物(t-PA)与血管内皮结合，减少纤溶酶的形成，从而干扰了内皮的纤溶活性。Hcy通过巯基内酯引起血栓素（TXB）和前列腺素（PGB2）的形成来影响血小板聚集和凝血因子的活性，激活凝血因子Ⅴ，Ⅻ等，从而促进血栓形成[2,3,29]。 4、 影响脂质代谢 脂质代谢方面，Hcy像其他硫氢化合物一样，能加强低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，导致内皮功能的进一步受损[2]。研究发现，Hcy的脱水产物硫化内酯具有高度活性，可引起动物体内甘油三酯，LDL和胆固醇合成增加，Hcy能加强低密度脂蛋白的自身氧化，并促进LDL聚集，易被泡沫细胞吞噬。而且氧化后的低密度脂蛋白能影响NO的合成和凝血酶调节蛋白的活性，导致内皮功能进一步受损。Hcy自身氧化放出的大量超氧化自由基可造成内膜受损，促进葡糖氨基糖苷（GSG）的硫化，激活弹性蛋白酶，诱发凝血，增加钙质沉积。Hcy所产生的氧化氢可以对LDL进行氧化修饰，LDL修饰以后形成的氧化LDL可以直接损伤血管内皮细胞，使内皮功能下降，还可以增加泡沫细胞的形成，促进动脉硬化的形成。 5、参与免疫反应 在动脉粥样硬化发生过程中，单核细胞、T细胞的趋化、聚集和黏附是动脉粥样硬化病变发生发展的关键步骤，在此过程中各种趋化因子和黏附分子等炎症因子的参与不可或缺，而Hcy能诱导血管局部的炎症细胞释放多种炎症因子，使血管局部功能损伤，进而发展成为动脉粥样硬化病变。Hcy能使人单核细胞，主动脉内皮细胞和平滑肌细胞的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达增加，趋化活性增加，并且使前两者的MCP-1分泌也增多。Hcy上调MCP-1 mRNA的表达，同时，还刺激单核细胞表面MCP-1受体（CCR2）的mRNA及蛋白的表达。Hcy还能刺激人单核细胞系Mac6（MM6）及PBMC13产生自介素-6（IL-6），也可刺激大鼠血管平滑肌细胞产生IL-6。在长期素食造成的血浆高同型半胱氨酸情况下，也可见到可溶性血管细胞黏附因子-1（sVCAM-1）水平显著升高。Hcy选择性地引起体外中性粒细胞及人脐静脉内皮细胞的改变，导致两者间的黏附增强。Hcy促进中性粒细胞释放细胞内H2O2，并促进中性细胞迁移[29,30]。 6、影响H2S的生成 早期H2S曾被认为是一种无色具有臭鸡蛋味的毒性气体，然而在20世纪90年代，H2S被认为是继NO和CO后具有保护心血管系统作用的第三种气体信号分子。H2S在人体内起着重要的生物学作用，他在血管和神经体液平衡上的重要作用主要表现在：代谢调节、自由基、心脏保护、血管舒张、血管氧敏感、内皮保护、血管炎症、通气控制和神经调节等方面。体内生成硫化氢的过程主要通过酶催化过程和非酶催化过程，酶催化过程主要依赖CBS/CES。同型半胱氨酸可以通过甲基化途径生成S-腺苷甲硫氨酸，也可通过转硫化途径生成H2S。基因突变，导致CSE基因的启动子结构发生突变，影响CSE的活性，从而使代谢的H2S含量降低[10,11]。 参考文献 1.李健.同型半胱氨酸及临床意义.国外医学内科学分册.1999,26(3). 2. 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