|
近日，在国家食品药品监督管理总局药品审评中心的大力支持下，由国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷院士领衔，药物临床试验研究中心（GCP）办公室主任李宁教授的牵头下，联合天津市肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院、北京市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院以及湖南省肿瘤医院五家兄弟医院GCP中心，在《柳叶刀·肿瘤学》上共同刊文，介绍了中国抗肿瘤药物临床试验的十年发展。 
这也是首次从宏观角度分析我国肿瘤领域临床试验分布情况。数据显示，从2009年到2018年十年期间，在中国大陆，共计对751种新型抗癌药物进行了1493项试验。而根据2019年初国家癌症中心报告，我国每年所需的肿瘤相关医疗花费超过 2200 亿元。动辄上百万、上千万的临床试验投入背后是千亿级别的肿瘤治疗药物市场。本次分析或许能为今后的研发投入指明方向。中国“特色癌种”研究不足，肝癌、胃癌、食管癌三者占比仅10%表1：2019年中国癌症报告的发病率、死亡率与临床试验分布前10位横向比较[1,2]
如表1所示，2009-2018年间，可以具体到癌种的前10名临床试验中，非小细胞肺癌占17%，淋巴瘤占9%，乳腺癌占9%，三种癌症共占35%。而我国发病率、死亡率较高的癌种——肝癌、胃癌、食管癌，三者的临床试验共计占比仅10%。
2019年发布《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，2015年我国新发胃癌40.3万人，结直肠癌38.8万，肝癌37万，并且这一数据还在逐年上升。而2019年CA公布的美国同期数据[3]中，包含肝、胃、食管，胆胰、肠道等整个消化系统所有肿瘤的发病人数仅为32.8万。中西方饮食生活习惯等方面的差异，造成了癌症疾病谱的差异。本文研究团队呼吁，在药品相关政策部门的政策决策上，以及本土创新药企将来的研发策略中，将这些严重威胁中国人群并且缺乏有效治疗手段的癌症放在更重要的位置。
图1：2009-18年中国癌症药物临床试验的癌症类型分布：可统计的每个癌种所占的百分比
 图2：2009-18年中国大陆按研究阶段区分的抗癌药物临床试验的年度数量
从2009年到2018年启动了1493项癌症药物试验，1347项（90％）涉及治疗药物，123项（8％）为辅助药物，23项（2％）预防药物；临床试验数量年均增长33％。尤其2016年起，当年开展了255个临床试验，对比2015年推出的数量增长113％（图2）。这样惊人的中国速度还在持续，未来3~5年，基于各期临床试验，将会收获更多临床数据，为癌症患者精准治疗，提供更多循证医学证据，如此良性循环。就分子药物类型而言，949项（64％）试验涉及化学药品（小分子），510项（34％）涉及生物药物（大分子），且生物药物比重逐年上升（p=0.00040）。 就抗癌药物试验阶段分布而言，1期试验占比最高[619 （41％）]，其次是3期试验 [403（27％）]、2期试验[256（17％）]、生物等效性研究[182（12％）]和4期试验[28（2％）]。1期试验的比例每年增加（p=0.0013），平均每年增加15％，2期3期临床试验每年减少，平均每年减少分别为：6％（p=0.0067）和10％（p<0.0001；图2）。
图3：新进入临床试验的免疫疗法药物（紫线）、靶向药物（红线）和小分子靶向药物（绿线）细胞毒性药物（蓝线）这10年期间的临床试验共涉及751种癌症药物。在671种治疗药物中，创新性治疗药物477种（71％），非专利药151种（23％），生物仿制药43种（6％）。来自中国大陆本土企业的约528种（79％），外企143种（21％）。新型抗癌药物的年均增长速度为24％（p=0.00030）。按作用机理分类，分别是细胞毒性药物[99（15％）]、免疫疗法药物[59（9％）]和靶向药物[446（66％）]。在靶向治疗药物中，有274种（61％）是小分子。另外，有43种药物为靶向 免疫双机制药物。值得注意的是，新型免疫疗法药物、靶向药物和小分子靶向药物的数量逐年增长，平均增长率分别为60％、29%和24%；特别是2016年增长显著，相比2015年分别增长200%、200%、191%。以PD-1/PD-L1举例，截至2018年底，总计有29种PD-1/PD-L1的180项临床研究在进行，其中23种为本土药企研发。本文完成时，已有4种获批上市（目前5种），其余9种走到3期临床研究，5种2期，11种仍处于1期临床阶段。此外，在80种非治疗药物中，有66种为辅助用药，14种为预防用药。本土药企第一时间冲进拥挤的PD-1赛道。2014年12月纳武利尤单抗（PD-1单抗）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2018年6月获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准；时隔半年，同年12月，国产的信迪利单抗和特瑞普利单抗相继获NMPA批准；卡瑞利珠单抗紧随其后，加入PD-1上市第一阵营。其中信迪利单抗仅用了20个月就完成了关键性试验获得批准。一边是国产PD-1紧追不舍纷纷获批上市，另一边纳武利尤单抗、帕博利珠单抗忍不住纷纷降价。这一切不仅彰显了本土药企日益崛起的研发实力，也大大降低了患者支出。并且，药企为获批适应证的诸多临床试验的竞争布局，也极大满足了提高临床治疗药物可及性的迫切需求。在中国较大一些综合医院的肿瘤中心或者具有一定规模的肿瘤专科医院，很多癌种除了常见的基础治疗之外，还有很多可供选择的最新靶向药物、免疫药物的临床试验可以入组。免费或者低价入组临床试验的机会，一方面解决了肿瘤患者及时获得最先进治疗方案的实际问题；另一方面他们也贡献了数据，为将来的治疗提供了更多依据。中国因为人口优势，临床研究入组的速度和效率，不是一般国家可以想象的。小分子药物同样疗效显著：在2018年，3种小分子靶向药物获NMPA批准上市——安罗替尼、吡咯替尼和呋喹替尼。而且，中国的制药公司已经开始进行多区域临床试验（均为国际多中心），今后全球癌症患者都可能会受益于此类兼顾价格和疗效的药物。
图4：2009-18年中国大陆癌症药物临床试验主要临床试验单位的地理分布从2009年到2018年，有123个临床试验单位作为大陆癌症药物试验的牵头单位（Leading Site），只有21个（17％）单位参与生物等效性研究。Leading Site最多位于中国东部[50（41％）]，其次是华北地区[29（24％）]，而西北[6（5％）]和西南[4（3％）]最少。
这种地域差异也是中国优质医学资源分布不均衡的表现，薄弱地区是未来的发展重点。
图6：中国药监局试验平台上领衔临床试验的年度新增量
2016-2018年的3年中，92家临床试验中心开始承担Leading Site的工作，占所有的四分之三。研究团队指出，这一变化的主要原因可能是，自2016年开始的仿制药一致性评价激发了大量新增试验需求。
自2009年以来，中国的一系列政策正在大力促进抗癌药物的创新研发，中国大陆在抗癌药物的研发方面取得了长足的进展。中国拥有庞大的患者基数，随着研发能力的提高、政策的支持，中国已逐渐形成研发新型抗癌药的良好体系。
但也存在一些不足，全球免疫肿瘤学的研发已经开始将目光投向STAT3、IDO1、CD47、CSF1等更多新靶标，而中国仍然有大量资源集中在PD-1和PD-L1的研发。肝癌、胃癌和食道癌等中国独有发病率、死亡率的癌种，研发投入还有很大的发展空间。如何在药物的公平获取、效率和药物研发的可持续性之间取得平衡，从而促进医疗创新，是一个值得政策制定者探索的重要问题。[1] Li N,Huang HY,Wu DW,et al.Changes in clinical trials of cancer drugs in mainland China over the decade 2009-18: a systematic review.Lancet Oncol 2019;20:e619-e626.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30491-7[2] 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, et al. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.[3] Siegel RL,Miller KD.Cancer statistics, 2019.CA Cancer J Clin 2019;69:7-34.DOI:10.3322/caac.21551
|
