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解放军医学杂志 2019年9月28日第44卷第9期  聚桂醇与平阳霉素对血管瘤及静脉畸形疗效及安全性的Meta分析 方川，薛伶俐，李雅冬 （400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院口腔颌面外科) 摘要： 目的：系统评价平阳霉素与聚桂醇治疗血管瘤及静脉畸形的疗效和安全性。 方法：检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库及CBM数据库，查找平阳霉素与聚桂醇治疗血管瘤及静脉畸形的临床随机对照试验研究，检索时限为建库至2018年11月30日。由2位研究者根据纳入及排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果：最终纳入12个研究，包括1619例患者。Meta分析结果显示，聚桂醇治疗血管瘤及静脉畸形的治愈率高于平阳霉素，差异有统计学意义(OR=1.98，95%CI 1.58~2.49，P<0.001)，但二者的治疗有效率及无效率差异无统计学意义(OR=1.17，95%CI 0.40~3.41，P=0.77；OR=0.44，95%CI 0.12~1.66，P=0.23)。聚桂醇组的并发症发生率明显低于平阳霉素组，差异有统计学意义(OR=0.27，95%CI 0.17~0.44，P<0.001)。 结论：在血管瘤及静脉畸形的治疗中，聚桂醇的治愈效果及安全性明显优于平阳霉素，但对于有效缩小病灶，二者无明显差异。 关键词： 平阳霉素；聚桂醇；血管瘤；静脉畸形；Meta分析；随机对照试验 文献编号： Doi:10.11855/j.issn.0577-7402.2019.09.08 基金项目： 重庆市自然科学基金(cstc2018jcyjAX0763)；重庆市卫生与计划生育委员会医学高端后备人才培养项目(2017HBRC004) 血管瘤是胚胎期间由成血管细胞增生而形成的常见于皮肤和软组织内的先天性良性肿瘤，静脉畸形为衬有内皮细胞的无数血窦形成的脉管畸形，二者均多见于口腔颌面部，其次发生于躯干及四肢[1-2]。部分血管瘤或静脉畸形通过单纯手术难以获得显著疗效，且术后并发症严重，因此寻找高效安全的治疗方案对头颈或颌面部、体表及四肢的血管畸形尤为重要[3]。目前针对血管瘤及静脉畸形的硬化治疗已得到临床认可。硬化疗法是通过注射硬化剂来损伤血管瘤或静脉畸形的血管内皮细胞，从而破坏血管壁，并诱导病变血管内形成血栓，最终阻塞血管而缩小病灶[4]，比较常用的硬化剂有平阳霉素及聚桂醇。平阳霉素通过DNA损伤、染色体断裂导致的细胞毒性介导内皮细胞分离和损伤，减少血管腔数量，增厚管腔壁，导致管腔狭窄及堵塞；聚桂醇通过内皮细胞溶解损伤血管内皮、促进血栓形成、阻塞血管，且其自身还具有一定局麻效果[5-10]。平阳霉素与聚桂醇在血管瘤及静脉畸形的治疗中都有较好疗效，但均存在发热、胃肠道反应、局部肿胀疼痛、色素沉着、过敏等并发症，亦有关于平阳霉素引起肺纤维化的案例，但二者治疗静脉畸形及血管瘤的安全性和有效性的比较结果尚未明确[11-12]。本研究系统收集国内外关于平阳霉素与聚桂醇治疗血管瘤及静脉畸形的临床研究，系统评价二者的疗效及安全性，为临床寻找有效、安全的治疗方法提供参考。 1 资料与方法 1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库及CBM数据库，检索时限均为建库至2018年11月30日。英文检索词：pingyangmycin、polidocanol、lauromacrogol、hemangioma、venous malformation；中文检索词：平阳霉素、聚桂醇、血管瘤、静脉畸形。 1.2 纳入标准 研究类型为随机对照试验(RCT)。研究对象为发生头颈部、颌面部、四肢、体表处血管瘤及静脉畸形的患者。干预措施：实验组采用聚桂醇行瘤体内注射，对照组采用平阳霉素行瘤体内注射。 1.3 排除标准 非中、英文文献；重复发表文献；只有标题、摘要，无法获取全文的文献；未设置对照组，干预措施不完全一致、分析数据不全或不清晰，结局指标不一致的文献；非杂志出版物如学术研讨会等无法纳入Meta分析的文献。 1.4 结局观察指标 ①治疗效果：按瘤体缩小情况将治疗效果分为3类：治愈(病灶基本消失)、有效(病灶缩小≥50%)、无效(病灶缩小＜50%)。②并发症：包括发热、局部肿胀、局部溃疡、色素沉着、胃肠道反应及过敏反应等。 1.5 文献资料提取 由2名独立评价员严格按照纳入和排除标准进行文献筛选及资料提取，意见不一致时征求第三人的意见。资料提取内容：作者、出版年份、样本量，研究对象性别、年龄、干预措施、临床特征(静脉畸形或血管瘤及病变部位)、随访时间及结局指标等。 1.6 偏倚风险评价 由2名独立评价员采用Cochrane系统评价手册(5.1)推荐的随机对照研究偏倚风险评价工具对纳入研究进行偏倚风险评价，包括随机方法、分配隐藏、受试者及研究者盲法、结果测量者盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果等评价偏倚来源。 1.7 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)作为效应统计量，并计算其95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用I2检验(检验水准α=0.1)，以I2定量判断研究的异质性。若各研究结果间无明显异质性(P>0.1， I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在明显异质性(P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。 2 结果 2.1 文献检索结果及质量评价 共检出文献190篇，经过逐层筛选最终纳入12个RCT研究[13-24]，文献筛选流程见图1。纳入文献的基本信息见表1。其中纳入的研究中共1619个病例，年龄最小3d，最大65岁；临床诊断为静脉畸形或血管瘤，且发生于头颈、颌面、体表或四肢处，随访时间4周至2年不等；10项研究[13-22]对效果和并发症均进行了分析，2项研究[23-24]仅分析了并发症。文献的偏倚风险评估情况见表2。12项研究数据结果均完整，但随机方法中仅朱玉等[15]、唐小鸳和付湘君[24]描述采用了随机数字表法，所有文献均未对分配隐藏、盲法、选择性报告研究结果及其他偏倚来源进行描述。  2.2 Meta分析结果 2.2.1 治疗效果 10篇文献比较了平阳霉素与聚桂醇的治愈率[13-22]，共1492例患者(平阳霉素组743例，聚桂醇组749例)；Meta分析结果显示纳入研究之间为中度异质性(I2=44%)，采用固定效应模型分析，结果显示聚桂醇的治愈率优于平阳霉素，差异有统计学意义(OR=1.98，95%CI 1.58~2.49， P<0.001，图2)。3篇文献比较了平阳霉素与聚桂醇的有效率[14,16,24]，共244病患者(平阳霉素组122例，聚桂醇组122例)；Meta分析结果显示纳入研究之间有较大异质性(I2=57%)，利用随机效应模型分析，结果显示两组之间差异无统计学意义(OR=1.17，95%CI 0.40~3.41，P=0.77，图3)。4篇文献比较了平阳霉素与聚桂醇的无效率[16-17,19,24]，共324例患者(平阳霉素组162例，聚桂醇组162例)；Meta分析结果显示纳入研究之间有较大异质性(I2=64%)，采用随机效应模型分析，结果显示两组间差异无统计学意义(OR=0.44，95%CI 0.12~1.66，P=0.23，图4)。 2.2.2 并发症 12个研究均探讨了并发症发生率[13-24]， 共1619例患者(聚桂醇组812例，平阳霉素组807例)；Meta分析结果显示纳入研究间有较大异质性(I2=59%)，采用随机效应模型分析，结果显示聚桂醇组的并发症发生率低于平阳霉素组，差异有统计学意义(OR=0.27，95%CI 0.17~0.44，P<0.001，图5)。 2.3 发表偏倚 倒漏斗图显示，各研究较为均匀地分布在漏斗图两侧且有向顶端聚拢趋势，提示本研究发表偏倚较小(图6)。 3 讨论 血管瘤及静脉畸形多发于口腔颌面部，对患者面部形态和功能甚至心理均可造成不良影响[25]，因此需寻找有效且损伤性更小的治疗方案。本研究结果显示，聚桂醇对血管瘤及静脉畸形的治愈率均优于平阳霉素，但有效率及无效率二者比较无明显差异；安全性方面聚桂醇优于平阳霉素，聚桂醇组的并发症发生率仅为平阳霉素组的27%(图5)。该结果提示在临床应用中，优先选用聚桂醇可能更有益于治愈血管瘤或静脉畸形，从而避免后续的手术治疗，且聚桂醇的安全性更好。 本研究结果还显示聚桂醇与平阳霉素的有效率无明显差异，原因在于本研究纳入的关于有效率的原始文献较少，且存在较大的异质性。有研究报道，平阳霉素联合聚桂醇治疗血管瘤及静脉畸形较单用平阳霉素更好[26-27]，但目前相关研究较少，尚需要更多的临床研究证实。 本研究的局限性在于：①纳入的12个研究未对分配隐藏、选择性研究报告及盲法进行描述，仅有2个研究[15,24]说明了采用随机数字表法；纳入研究可能存在的选择性偏倚、实施性偏倚和测量性偏倚对本研究的可信度会产生影响；②由于纳入文献资料的局限性，对于部分存在较大异质性的研究无法对各个年龄组、性别、瘤体部位、瘤体大小以及不同类型血管瘤进行亚组分析；③各研究中使用的平阳霉素、地塞米松、利多卡因及聚桂醇生产厂家不同，可能会对结论造成一定影响；④随访时间从数周至数年不等，可能影响某些后期复发病例，继而影响结论的可靠性。 综上所述，目前在血管瘤及静脉畸形的治疗中，聚桂醇比平阳霉素治愈效果好，并发症发生率低，是临床上值得推广的治疗方式。在今后的临床实践中，需要开展更多高质量的研究，从而提供可信度更高的循证依据。
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