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引言 新加坡中央医院病理专家就乳腺纤维上皮性病变病理诊断问题在《Surgical Pathology Clinics》杂志专门进行了讲述，上期公众号文章对纤维腺瘤进行了编译介绍，本次为叶状肿瘤要点编译介绍。 推荐阅读 外科医师、肿瘤科医师、甲乳外科医师、放疗科医师、病理医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。
一． 临床特征 西方国家叶状肿瘤约占所有乳腺肿瘤的0.3-1.0%，占乳腺纤维上皮性肿瘤的2.5%，且主要见于中年女性。亚洲女性中发生率稍高，且患者年龄更轻。恶性叶状肿瘤多见于西班牙裔女性，且一般在良性叶状肿瘤发生2-5年后出现。 临床多表现为质实至质硬肿物，较大者可使得表面皮肤显著扩张，极端情况下可出现溃疡。多发及双侧叶状肿瘤罕见。文献中有较大叶状肿瘤出现副肿瘤综合征的报道，如胰岛素样生长因子II分泌导致低血糖等。 仅从临床表现无法可靠区分叶状肿瘤及纤维腺瘤，也无法区分不同分组的叶状肿瘤。
二． 大体特征 叶状肿瘤一般为境界清楚的实性肿物。切面呈特征性的棕褐色、灰色或粉色，并可见肉质、分叶状结构从而形成裂隙样，但病变较小时大体可能并不会如此典型。肿瘤较大时局灶可出现坏死和/或出血。 图1. 一例较大的叶状肿瘤大体观，切面棕灰色，部分坏死区域黄白色；组织学证实为恶性叶状肿瘤。
三． 组织学特征 叶状肿瘤的上皮仍为具有肌上皮的两层结构，可表现为拉长、程度不等的扩张等。同时如纤维腺瘤一样，上皮可出现一系列良性及恶性改变。叶状肿瘤的间质成分过度生长，可挤压上皮形成凸起，并因此而类似分叶状。叶状肿瘤中假血管瘤样间质增生要比纤维腺瘤更多见。 根据不同的组织学指标及相应预后，叶状肿瘤又可进一步分为良性、交界性及恶性三组。 1. 良性叶状肿瘤 良性叶状肿瘤一般境界清楚。较小的肿瘤也可凸向临近的乳腺实质，但周边呈推挤状，与周围组织之间没有指状或花边状的结构。间质相比纤维腺瘤而言细胞更加丰富，细胞核形态相对单一，且有少许核分裂[＜5个/10个高倍视野（high-power fields，HPFs）]。上皮周围的间质细胞密度较大，低倍镜下尤其明显。间质细胞最多呈现轻度非典型，有时可见散在巨细胞，这一点与纤维腺瘤类似。间质黏液样变及玻璃样变是肿瘤异质性表现。
图2. 良性叶状肿瘤：肿瘤边界呈推挤性，境界清楚，间质细胞丰富、挤压上皮形成分叶状结构。
2. 恶性叶状肿瘤 恶性叶状肿瘤约占所有叶状肿瘤的10-20%，其诊断要点为间质成分侵入周围乳腺组织、细胞密度显著增加、出现细胞核异型性、核分裂多见（≥10/10HPFs）、间质过度生长（1个低倍视野内无上皮成分）。 如出现恶性的异源性成分如脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤或横纹肌肉瘤，则可直接将其归为恶性叶状肿瘤而无需考虑其他指标。
图3. 恶性叶状肿瘤低倍观，呈典型分叶状表现。 图4. 恶性叶状肿瘤，局灶间质过度生长，边界不清、呈浸润性。 图5. 恶性叶状肿瘤，可见大量核分裂。
3. 交界性叶状肿瘤 判断恶性叶状肿瘤所用的组织学指标并没有客观性标准，比如如何定义间质细胞丰富程度及细胞非典型性的轻度、中度及重度？对此，由作者参与的相关共识性文章中也提出过一些实用性意见，如选取病变中细胞最丰富的区域将其细胞丰富程度和细胞核与正常小叶周围间质进行对比。此外，各参数在分组中的权重如何，也还没有定论。肿瘤的各参数间也具有不一致性，如核分裂及非典型性明显，但边界却相当清晰、间质也无过度生长；加之叶状肿瘤具有一定的瘤内异质性：某些区域为良性表现，而其他区域则可能出现交界性、甚至恶性特征；因此叶状肿瘤的分级具有一定主观性、且可重复性欠佳。从实用观点出发，建议对组织学具有全部恶性特征的叶状肿瘤归为恶性，对于仅有部分恶性特征者归为交界性；如前所述，存在其他恶性成分如脂肪肉瘤、软骨肉瘤或骨肉瘤成分，则不管其他组织学参数如何均归为恶性叶状肿瘤。 有鉴于此，交界性叶状肿瘤即指出现了某些令人担忧的组织学特征，但尚不足以明确诊断为恶性的情况。局灶可出现浸润性边界，间质细胞丰富程度中等（可弥漫性、也可片状分布），细胞异型性轻至中等，可见核分裂（5-9个/10HPFs），间质过度生长最多只有局灶性。无恶性异源性成分。
图6. 交界性叶状肿瘤大体观，肿瘤切面分叶状，切面灰白质实，可见黄色黏液样区。
图7. 交界性叶状肿瘤低倍观，间质丰富、挤压良性上皮形成分叶状，各分叶间为扩张的裂隙。 图8. 交界性叶状肿瘤中倍观，境界相对清楚，但仍有浸润性，部分间质已生长至周围脂肪组织内。
四． 细胞学特征 叶状肿瘤细胞学上可能很难与纤维腺瘤区分，镜下表现为细胞丰富程度不等的间质碎片及良性上皮细胞。梭形细胞相对较多可能是诊断线索之一，可表现为单个散在于背景中，也可表现为纤维肌性组织中的小巢状，或形成富于细胞的片状结构。间质细胞出现显著非典型（如细胞核多形性、深染，染色质粗糙，核型不规则），梭形细胞出现显著核分裂，查见肉瘤样成分时，则是恶性叶状肿瘤的特征。上皮成分稀少可能提示间质过度生长，这种情况下则需鉴别乳腺梭形细胞增生性病变，如结节性筋膜炎、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、化生性癌以及原发或转移性肉瘤等。
图9. 叶状肿瘤细针穿刺标本，Diff-Quik染色，可见富于细胞的间质碎片，细胞呈梭形，细胞核细长。
图10. 叶状肿瘤细针穿刺标本，巴氏染色，富于细胞的间质细胞簇中可见梭形间质细胞重叠在一起。
由于叶状肿瘤内部具有一定异质性，因此总体呈低级别的肿瘤内可出现局灶高级别成分。细针穿刺细胞学诊断时要考虑到取材的局限性，组织学标本中更应注意多取材以寻找典型表现以做出准确诊断。对于考虑叶状肿瘤的病变，至少应按照最大径每1cm取材一块，对于大体表现不一的区域更应加取材。
五． 辅助检查 鉴于乳腺叶状肿瘤的诊断及分级主要依赖组织学表现，因此一般无需辅助检查。有研究表明Ki-67增殖指数增加与分级有关，但良性、交界性及恶性叶状肿瘤的Ki-67增殖指数有所重叠，因此限制了其应用。
六． 鉴别诊断 叶状肿瘤的鉴别诊断，从良性来说可类似富细胞性纤维腺瘤或纤维瘤病，从恶性来说则需鉴别化生性癌、肉瘤、恶性黑色素瘤等。交界性叶状肿瘤的鉴别诊断主要在于确定不满足恶性诊断标准、又出现了良性叶状肿瘤所不该出现的组织学特征。富细胞性纤维腺瘤与良性叶状肿瘤的鉴别后文会有详述。
七． 预后 良性、交界性、恶性叶状肿瘤的复发率分别为10-17%、14-25%、23-30%，累积转移率分别为0.13%、1.62%、16.71%。叶状肿瘤的转移部位最常见肺和骨，转移灶几乎均为恶性间质成分或异源性成分，无上皮成分。 叶状肿瘤的组织学特征一定程度上可预测其生物学行为，但却有局限性，比如叶状肿瘤组织学分级时5个指标（边界、间质细胞密度、细胞异型性、核分裂、间质过度生长）解读时的不一致：每个指标均有2到3个级别，排列组合可出现108个不同的结果！明确良性及明确恶性的诊断起来相对有把握，但这二者之间的病例就会出现困难。 为明确相应指标对肿瘤复发的影响，本文作者之一的研究结果表明间质异型性、核分裂、过度生长及手术切缘这四项（及所谓AMOS标准）对复发风险的预测较好，其中手术切缘的权重最大。
小结 乳腺叶状肿瘤是一种较少见的纤维上皮性肿瘤，对该肿瘤的认识过程较为曲折。目前虽然将其分为了良性、交界性及恶性三组，但需要指出的是所有叶状肿瘤均有局部复发的可能。
参考文献 1. Tan BY.A Diagnostic Approach to Fibroepithelial Breast Lesions[J].Surgical pathology clinics,2018,11(1):17-42. DOI:10.1016/j.path.2017.09.003 2. Benjamin Y Tan, et al. Phyllodes tumours of the breast: a consensus review. Histopathology，2016,68,5-21. DOI: 10.1111/his.12876 【版权声明】本文不允许转载，欢迎转发朋友圈。 |
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