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2013年欧洲神经肿瘤协会成立一个多学科工作组，目的是建立诊疗免疫功能正常的原发性CNS淋巴瘤成人患者的循证指南，为临床医生提供循证建议和专家共识，以改善该疾病的诊疗；指南发表在2015年7月的《The Lancet Oncology》杂志上。 ——摘自文章章节 【Ref: Hoang-Xuan K , et al. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):e322-32. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00076-5.】 研究背景 原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤是指无全身性淋巴瘤的情况下，累及脑、眼、软脑膜或脊髓的弥漫性大B细胞型淋巴结外恶性非霍奇金淋巴瘤；占所有淋巴瘤的1%，占淋巴结外淋巴瘤的4-6%和中枢神经系统肿瘤的3%。20世纪80和90年代原发性CNS淋巴瘤的发病率持续上升，高收入国家的流行病学数据显示发病率下降，特别是年轻的艾滋病患者。相比之下，原发性CNS淋巴瘤的发病率在大多数免疫功能正常的老年人群中持续上升。由于该疾病的复杂性和现有的对照研究较少，其治疗具有争议。最佳治疗建议主要来自于回顾性研究或单臂2期研究，截止2015年仅有三项已完成的随机试验可用于原发性CNS淋巴瘤，其中一项III期和两项II期临床试验。2013年欧洲神经肿瘤协会成立一个多学科工作组，目的是建立诊疗免疫功能正常的原发性CNS淋巴瘤成人患者的循证指南，为临床医生提供循证建议和专家共识，以改善该疾病的诊疗；指南发表在2015年7月的《The Lancet Oncology》杂志上。 研究结果 该指南提出原发性CNS淋巴瘤的诊断、评估、分期和治疗的具体推荐和共识意见，包括手术、全身和鞘内化疗、自体干细胞移植强化化疗、放疗、眼内淋巴瘤表现和治疗，以及老年患者的管理等。 证据等级 I类证据来自随机3期临床试验；IIa类证据来自随机2期试验；IIb类证据来自2期试验；IIIa类证据来自前瞻性研究，包括观察性研究、队列研究和病例对照研究；IIIb类证据来自回顾性研究；IV类证据来自非对照病例系列、病例报道和专家意见。 推荐水平 推荐水平使用以下标准：A级要求至少一项I类研究或两项一致的IIa类研究；B级要求至少一项IIa类研究或几项IIb类和III类研究；C级要求至少两项一致的III类研究。病理学、遗传学、临床特征和神经影像学检查不进行分级。当没有足够的证据归类为A-C级时，专家组推荐归为良好实践建议，但前提是需要得到工作组所有成员的一致认可。 具体推荐意见如下 该类疾病患者的诊断、分期、预后以及治疗反应评估推荐详见专题一；治疗关键总结详见专题二。 专题一 一、诊断 1.诊断和随访检查方法首选采用颅脑MRI在注射增强对比剂前后的液体衰减反转恢复和T1加权序列影像学成像。弥散、动态磁敏感度对比、质子波谱MRI和氟代脱氧葡萄糖-PET可用于鉴别诊断，但缺乏特异性（良好实践建议）。 2.在治疗前，原发性CNS淋巴瘤的诊断必须通过组织病理学证实；可以使用立体定向或导航引导下穿刺活检（良好实践建议）。 3.如果临床许可，在活检前应避免使用类固醇，类固醇可能妨碍组织病理学诊断。对于应用过类固醇预治疗的患者，如果组织活检显示缓解或非特异性炎症、连续MRI密切随访提示肿瘤进一步生长时，建议再次活检（良好实践建议）。 4.根据WHO分类诊断原发性CNS淋巴瘤，必须进行免疫组化检查（良好实践建议）。 5.免疫组化标记物，包括泛B细胞标记物（CD19、CD20、PAX5）、BCL6、MUM1/IRF4和CD10（良好实践建议）。 6.免疫球蛋白基因家族的PCR分析有助于疑难病例的诊断，如皮质类固醇预治疗的原发性CNS淋巴瘤患者（良好实践建议）。 7.如果怀疑原发性CNS淋巴瘤，包括无眼部症状患者的检查应至少做一次HIV血液检测、腰椎穿刺（如果无禁忌证）以及眼科评估（使用眼底镜检查和裂隙灯检查）（良好实践建议）。 8.脑脊液或玻璃体液中有淋巴瘤细胞加上临床和影像学高度怀疑原发性CNS淋巴瘤时，不需要立体定向脑活检确认诊断。当细胞学诊断存在困难时，建议请专科病理学家协助检查。如果仍有疑问，需要进行脑病灶活检（良好实践建议）。 9.通过多参数流式细胞检测对从脑脊液或玻璃体液中采集的细胞进行免疫表型分析；必须在采集后立即分析，可增加诊断灵敏度（良好实践建议）。 10.在非典型或可疑细胞的样本中，如存在B细胞单克隆时，对脑脊液中免疫球蛋白基因进行重排后进行PCR分析可能出现假阳性结果。因此，除临床高度怀疑原发性CNS淋巴瘤的患者外，淋巴细胞群克隆不足以诊断原发性CNS淋巴瘤（良好实践建议）。 二、分期 全身分期的指标，包括体格检查、骨髓活检、睾丸超声检查以及胸部、腹部和骨盆的CT扫描。全身氟脱氧葡萄糖-PET是全身CT扫描和睾丸超声检查的良好替代方案（良好实践建议）。 三、预后 1.一致确定各种量表测量的年龄和一般状态为与治疗无关的预后因素。在治疗前，应对患者评估现有的预后评分和个体风险（良好实践建议）。 2.老年患者指年龄超过60-65岁者（良好实践建议）。 四、治疗反应的评估和随访 1.依据原发性CNS淋巴瘤国际协作组标准（2005年版）结合MRI、眼科检查、脑脊液分析和类固醇使用剂量，评估治疗反应（良好实践建议）。 2.脑氟脱氧葡萄糖-PET已用于评估其它类型淋巴瘤的治疗反应，但没有证据表明可用于评估原发性CNS淋巴瘤患者的治疗反应（良好实践建议）。 3.在临床试验中，原发性CNS淋巴瘤患者治疗的随访期间，建议进行正规的前瞻性神经心理测试（良好实践建议）。 专题二 一、手术 1.对于病灶较大和具有脑疝急性症状的患者，为迅速降低颅内压可进行手术切除肿瘤（良好实践建议）。 2.怀疑单灶性原发性CNS淋巴瘤患者，专家组未就是否手术切除肿瘤或是否需要进行组织活检达成共识。 二、化疗 1.不推荐使用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙（CHOP）联用方案和衍生物治疗原发性CNS淋巴瘤（B级）。 2.化疗应包括大剂量甲氨蝶呤（剂量至少为3g/m²），以便药物通过血脑屏障并在脑脊液中达到细胞毒性水平。甲氨蝶呤静脉滴注2-3h，至少注射4-6次，间隔时间不应超过2-3周（良好实践建议）。 3.与单用大剂量甲氨蝶呤相比，大剂量甲氨蝶呤与其它化疗药物联用可改善疗效（B 级）。 4.与大剂量甲氨蝶呤联合使用的化疗药物，应从可通过血脑屏障的活性药物中选择，如大剂量阿糖胞苷（B级）。 5.临床状态一般和肾功能正常的老年患者可使用大剂量甲氨蝶呤化疗（B级）。 6.血脑屏障破坏后，动脉内注射甲氨蝶呤是一种可供选择的实施方法，选定的患者组，只能由高水平的专业团队进行治疗（B级）。 7.预防性鞘内化疗的价值尚不清楚。当脑膜受累以及对大剂量甲氨蝶呤（至少3 g/m²）的静脉内化疗疗效不佳时，可建议鞘内化疗（通过Ommaya储液囊脑室内注射或者腰穿给药）（良好实践建议）。 8.利妥昔单抗联合化疗方案仅作为临床试验中的实施方案推荐（C级）。 三、放疗 1.全脑放疗（WBRT）和大剂量甲氨蝶呤的联合治疗具有很大的神经毒性风险（A级）。 2.以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗后，巩固性全脑放疗仍有争议。尚未确定放疗的最佳剂量，应根据对初次化疗的反应进行选择（良好实践建议）。 3.初次化疗后疾病进展或病灶残留者，建议放疗总剂量为40-45Gy，每次分割剂量以1.8-2.0Gy为宜。当使用上述剂量时，没有证据表明在MRI增强对比扫描有局灶性强化（良好实践建议）。 4.对于年龄小于60岁、诱导化疗获得完全缓解的患者，应该与患者讨论立即进行全脑放疗（40-45Gy，分次剂量1.8-2.0Gy）或省略全脑放疗。减少剂量的巩固性全脑放疗（23.4-30.0Gy，分次1.8-2.0Gy）应是治疗的选择，需在临床试验研究（良好实践建议）。 5.年龄大于60岁的患者，在全脑放疗（总剂量大于30Gy，分次剂量1.8-2.0Gy）后发生迟发性神经毒性的风险过高，尤其是在大剂量甲氨蝶呤治疗后；因此应推迟或避免使用该剂量的全脑放疗（B级）。 四、大剂量化疗联合自体干细胞移植（High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation，HDC-ASCT） 1.HDC-ASCT是复发性或难治性原发性CNS淋巴瘤的有效治疗方法（B 级）。 2.HDC-ASCT应用于年龄小于60-65岁患者（良好实践建议）。 3.与卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）联用方案相比，应首选基于大剂量噻替哌的预处理化疗（C级）。 4.HDC-ASCT作为原发性CNS淋巴瘤的一线巩固性治疗，属试验性，仅限于经过充分培训的临床中心使用（良好实践建议）。 五、挽救治疗 1.复发性或难治性原发性CNS淋巴瘤患者应纳入1期和2期试验（良好实践建议）。 2.应根据患者的年龄、临床一般状态、合并症、复发部位、既往治疗和缓解持续时间选择最合适的挽救治疗。还应仔细评估所选药物的预期副作用（良好实践建议）。 3.挽救性全脑放疗可以先于诱导化疗进行，可给予未接受过放疗的患者（良好实践建议）。 4.HDC-ASCT是年龄小于60-65岁、而且对化疗敏感的复发原发性CNS淋巴瘤患者的有效治疗选择（B级）。 5.挽救性化疗可以作为WBRT或HDC-ASCT之前的诱导治疗，或作为不适合接受WBRT或HDC-ASCT的患者的唯一治疗选择（B级）。 6.既往大剂量甲氨蝶呤治疗有效的复发原发性CNS淋巴瘤患者应考虑甲氨蝶呤再次用药（C级）。 7.孤立性CNS外复发的患者应使用蒽环类药物的化疗，可联合或不联合HDC-ASCT（良好实践建议）。 六、原发性眼内淋巴瘤 1.原发性眼内淋巴瘤可进行大剂量甲氨蝶呤化疗（可有或无全脑放疗）或局部治疗（玻璃体内化疗或眼部放疗）（良好实践建议）。 2.局部治疗（玻璃体内化疗或眼部放疗）是全身化疗禁忌证患者或患有复发性眼内疾病老年患者的有效治疗方法（良好实践建议）。 3.同时患有眼内淋巴瘤和CNS淋巴瘤的患者与原发性CNS淋巴瘤患者的治疗方式相同（良好实践建议）。 4.如果进行巩固性全脑放疗，应包括双眼照射范围（良好实践建议）。 5.难治性和复发性眼内淋巴瘤的治疗应根据患者的特点及既往治疗史进行。治疗方法包括玻璃体内注射甲氨蝶呤、局灶放疗、全脑放疗、全身化疗和HDC-ASCT（良好实践建议）。 结论 欧洲神经肿瘤协会2015年的有关原发性CNS淋巴瘤诊疗指南有助于临床医生的日常临床实践和决策选择，可作为未来神经肿瘤学研究的基础。但值得注意的是，该指南仅反映编写时的认识水平。具体的更新可至欧洲神经肿瘤协会网站查阅。 组稿 邱天明 主治医师 复旦大学附属华山医院 编译 李磊 医师 同济大学附属 第十人民医院 审校 邱天明 主治医师 复旦大学附属华山医院 终审 陈衔城 教授 《神外资讯》主编 复旦大学附属华山医院 |
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