《Journal of Neurooncology》杂志 2020年2月 27日在线发表美国Ohio State University Wexner Medical Center,和Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University的Palmer JD , Bhamidipati D , Shukla G , 等联合撰写的《立体定向放射外科治疗中枢神经系统淋巴瘤的疗效。Outcomes after stereotactic radiosurgery for CNS lymphoma.》（doi: 10.1007/s11060-020-03444-5.）。
【背景】治疗中枢神经系统（CNS）淋巴瘤的标准通常包括大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate）和全脑放射治疗，但这种疗法增加了神经毒性的风险。在我们的医院，作者提供立体定向放射外科(SRS)治疗一部分HD-MTX（大剂量-甲氨蝶呤）难治性疾病的的患者。同时，作者也对有关CNS淋巴瘤使用这一方式治疗的文献进行了检索。【方法】回顾性分析6例持续性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床资料。SRS治疗通过1-3次分割给予21或24Gy的剂量。系统检索PubMed、SCOPUS和Cochrane图书馆的数据库中关于使用SRS治疗CNS淋巴瘤的结果报告的文章。
图1文献检索与筛选流程的流程图
表1 SRS治疗与病变反应
表2 SRS患者的临床资料
【结果】6例(11处病灶)患者接受了SRS治疗。中位随访时间为15.6个月(范围3.3-37.8个月)。每处病灶的中位放射治疗（RT）剂量为21 Gy，中位进展时间为12.7个月。中位总生存率未达到。4例发生远处颅内新发，2例发生局部复发。检索索策略产生出16项研究，其中只有一项是前瞻性的，并包括一个对照组。256处被评估的病灶中有183处(69%)对治疗完全有效，204例患者中有13例(6%)在最后的随访中在治疗区域内复发。总的来说，治疗的耐受性良好。
图2 SRS治疗出现反应的病例。a.病例1：右额顶叶9mm病灶。b治疗后5个月的成像显示完全消退。c 16个月时远处新发(左额叶，8mm病灶)。局部病灶仍然得到控制。
图3病例1的立体定向放射外科治疗计划
图4治疗反应瀑布图
【结论】SRS治疗可为难治性CNS淋巴瘤患者提供良好的局部控制。一项前瞻性试验证实了这种方法的有效性。原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是起源于中枢神经系统的结外恶性淋巴瘤，约占所有原发性脑瘤的3%，非霍奇金淋巴瘤的1%。遗憾的是，总体生存率(OS)仍然很低，只有少数患者存活超过5年。继发性中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)发生在约5%的弥漫性原发淋巴瘤患者中，预后不良。因此，需要更有效的治疗方法来治疗中枢神经系统淋巴瘤。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的治疗方案是CNS淋巴瘤合并全身治疗的标准。传统上，全身性治疗之后是全脑放射治疗(WBRT)，考虑到疾病的显微镜下的局灶性和弥漫性。该方法在一线化疗后的局部控制方面已显示出一定的成功，然而，特别是在老年人群中，迟发性神经毒性的高发生率，使该方法病变理想的。最近一项对纳入G-PCNSL-SG1试验的PCNSL患者进行接受HD-MTX + WBRT与单纯HD-MTX治疗的患者的比较的试验显示，在完成治疗方案两年后，接受全脑放疗（WBRT）治疗的患者与未接受全脑放疗治疗的患者相比，生活质量和微型精神状态检查分数（Mini Mental Status Examination scores）明显较差。这些问题挑战了化疗后全脑放疗（WBRT）的作用，支持低剂量WBRT或避免早期WBRT以最小化神经系统并发症等策略。对于不太适合接受全拿排放疗（WBRT）或联合自体造血干细胞移植(auto-HCT)的患者，如老年人或一般表现状态差的患者，可以考虑采用立体定向放射外科(SRS)方法。正如接受SRS治疗者与接受WBRT治疗的脑转移瘤患者所显示的那样，SRS治疗是一种为疾病部位提供辐射的方法，同时保存大脑的其他部分。从理论上讲，这种方法可以优化疾病控制，同时将神经毒性降至最低。在接受中枢神经系统淋巴瘤治疗的患者中，研究相对较少，这可能是由于对疾病覆盖不足的担忧。然而，一些报告显示了关于这些患者的局部控制的令人鼓舞的结果。本研究的目的是利用作者医院使用瓦里安Truebeam STX基于Aquaplast的无框架面罩固定治疗技术术开展SRS治疗的经验，评估SRS治疗在CNS淋巴瘤患者中的可行性，并总结这一方面的现有文献。讨论我们的系列研究表明，接受SRS治疗强化的CNS淋巴瘤病变的患者，有合理的局部控制和无进展生存（PFS），中位进展时间大于12个月。此外，治疗似乎有良好的耐受性，与治疗相关的毒性相对较少。11处治疗的病灶中只有2处在中位随访15.4个月后复发，大多数患者较远位置的新发。我们报道SRS治疗对中枢神经系统病变的良好的局部控制，但重要的是要注意常规的随访MRI成像必须进行评估治疗效果和局部失败。我们制定的标准是使用灌注和波谱来评估任何潜在的治疗相关效果。我们的数据与其他使用SRS治疗CNS淋巴瘤的高的局部控制率的经验是一致的;在Alvarez- Pinon 等和Kenai.等人的报告中，77例在不同阶段接受伽玛刀放射外科(GKS)的CNS淋巴瘤患者中，尽管有几例远处新发，但在最后的随访中均未发现局部复发。值得注意的是对SRS治疗的反应率也很高，超过80%的病灶在影像学随访中缩小或消失，从而在评估这一问题的研究中获得更好的认知和一般表现状态。综上所述，这些报告提示，SRS治疗在CNS淋巴瘤患者中作为姑息性治疗的作用。考虑到与WBRT相关的风险，人们越来越有兴趣评估其他治疗方法，如SRS治疗，以治疗中枢神经系统淋巴瘤。另一方面，有一些合理的担忧，即相对较小的SRS治疗体积以其余处部分脑的持久的疾病控制为代价（spare the brain at the expense of durable disease control）。在这一人群中，许多关于SRS的报道都集中在其作为一种抢救性治疗的疗效上，目前还没有相应的医疗标准。通常使用MTX或其他系统药物如利妥昔单抗（rituximab）和替莫唑胺进行再治疗，但效果有限。该人群的前瞻性研究显示中位无复发生存期为1.6 - 5.7个月，MTX再使用（re-challenge）的回顾性数据显示中位无复发生存期为16个月。SRS治疗在复发性疾病患者中也显示出广泛的不同结果;Shin等和Matsumoto等发现，在大多数复发性疾病患者中，无进展生存（PFS）的中位值分别为8个月和11个月，这与我们的队列相似，而Kumar等人和Sakamoto等发现无进展生存（PFS）的中位值在3个月左右。一项研究回顾HD-MTX治疗后先期SRS治疗在20例新诊断的PCNSL中的作用，发现中位PFS生存期为17个月，中位OS生存期为52个月，接近于G-PCNSL-SG1试验中早期WBRT受试验者18.3个月的无复发生存期。较小的样本量和不同的选择标准可能是报告结果显著差异的原因，但初步数据表明，与传统模式相比，SRS治疗可产生持久的反应。未来的研究需要更好地确定可能受益于SRS治疗的适当的CNS淋巴瘤患者人群；以及化疗后、联合WBRT后的持续性疾病、或疾病复发。治疗相关的毒性是讨论CNS淋巴瘤最佳治疗的重要考虑因素。我们发现SRS治疗是相对安全的，在我们的队列中没有患者经历2级或更高的毒性，大多数与其他患者的经历一致。这一方面已在许多研究中得到检验，包括最近对正在接受比较颅内病变SRS和WBRT治疗的的老年患者，结果表明，在治疗后早期，WBRT患者经历2至4级毒性的比例明显更高。特别是与单纯SRS治疗相比，WBRT对神经认知功能影响，已得到充分的文献记载，并对这些患者的生活质量有明显的影响。为了避免这些有害影响，有人建议减少剂量或不使用WBRT的多方案化疗作为替代方案。虽然这些方案的死亡率是令人鼓舞的，但这些组合本身也有风险，包括在MTX、替莫唑胺、利妥昔单抗（rituximab）诱导、再联合使用依托泊苷（etoposide）和阿糖胞苷（cytarabine）的CALGB 50202试验方案中，超过一半的患者遇到4级血液毒性。RTOG 0227研究评估多方案化疗和超分割放疗（hyperfractionated），显示有很好总体生存率OS和无进展生存率PFS，但代价是3级和4级毒副作用发生率很高。与WBRT相比，SRS治疗可能提供一个相对安全的选择，作为这些方案的有针对性的辅助，以改善疾病反应或姑息治疗，同时限制毒性。结论综上所述，我们在PCNSL和SCNSL中使用SRS治疗的经验表明，大多数患者具有良好的局部控制率和持久的疾病反应，与之前报道的数据相比，治疗相关的毒副反应相对较少。鉴于该方法作为姑息性治疗的安全性和有效性的初步研究结果，在全脑放疗（WBRT）具有高毒性风险的患者中使用SRS治疗进行进一步的前瞻性试验是有必要的。
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