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脑转移（BMs）在成年癌症患者中发生率是10%到20%，最常见来源于肺和乳腺肿瘤及黑色素瘤，但任何恶性肿瘤都可能发生BM。由于有力的筛查手段，改善的全身疾病控制，有效治疗导致的生存期延长，做为肿瘤细胞避难所的脑部，发生转移瘤的几率增加。很多HER2阳性乳腺癌和EGFR突变的NSCLC在经过曲妥珠单抗（不能通过血脑屏障BBB的大分子）和吉非替尼（BBB穿透力不足）成功的系统治疗后，脑常成为第一复发部位。 最早关于BM的研究来自于上世纪90年代，RTOG开始使用脑肿瘤独立递归分级指数（RPA）评估预后，最佳预后评分（RPA1级）的患者中位生存为7.1个月，最差患者（RPA3级）平均生存2.3个月。一个更新的预后指数，治疗特异性分级预后评分提供了更精细的从2.79个月到25.30个月的中位生存。此项评分涉及原发肿瘤类型，肿瘤特征，因此和临床实践的相关性更大。 认识到这种巨大的异质性后，BM不再被看做是单一模式疾病，需综合考虑原发肿瘤和患者的全身治疗选择。治疗逐渐趋于个体化，重点更多地放在治疗有效性和神经毒性的平衡上。预后较好患者，治疗目标从短期缓解转换到长期生存和生活质量。因此，全脑照射（WBRT）较少应用，而更多考虑立体定向（SRS）和系统治疗。 诊断MRI是评估BM存在与否、数量、大小和部位的最重要诊断工具。一项前瞻性研究，48名癌症患者中16名（11%）具有MRI单发转移证据的患者在活检或切除后未发现转移灶。虽然这项研究在20年以前进行，不能反映现代影像学诊断的准确性，但也强调了影像学在鉴别BM和其他有强化的脑病灶上的局限性。因此，特殊的临床背景中，如缓解期患者发现BM，或损伤具有不同寻常的影像学特征，都需行病理确认。 治疗支持治疗皮质激素 皮质激素可改善75%具有脑水肿和有症状患者的神经症状。地塞米松具有较小的盐皮质激素作用和较长半衰期，因此最为常用。很多指南推荐初始治疗剂量为每日4-8mg，分两次服用。更高剂量适用于具有显著占位效应或症状严重或48h内对治疗无反应患者。无症状患者不应使用，虽然作者建议如果影像中脑水肿明显，放疗前每日使用2-4mg可以降低或防止急性放疗毒性的发生。 AEDs 25%的BM患者会发生癫痫，AEDs适用于此类患者。AEDs没有预防性使用指征，但在进行BM切除患者，术后第一周短期预防性使用AED并快速减量可降低40%-50%的癫痫发作风险。 抗凝治疗 癌症患者静脉血栓栓塞（VTE）的风险升高，这是癌症相关死亡的重要原因。在一项827名进行神经手术患者的meta分析中，预防性使用肝素可降低VTE风险而没有显著出血发生。即使对黑色素瘤具有出血性BM的患者，抗凝也不显著增加颅内出血风险。这些研究表明在BM患者中使用抗凝剂预防和治疗VTE都很安全。 根治性治疗根治性治疗方法需根据BM的数量，大小，部位，原发肿瘤类型，系统疾病的控制程度和患者一般状况综合选择。 化疗和生物制剂 不常规使用全身治疗来控制BM，但对于高度化疗敏感的原发肿瘤，如精原细胞瘤和小细胞肺癌等，系统治疗可为治疗BM的首选。MRI发现的无症状BM，在进行针对CNS的治疗前，应该先监测脑病灶对全身治疗的反应。 化疗反应的最重要预测因子是原发肿瘤对化疗的敏感性和药物的BBB穿透性。通常BM对原发肿瘤敏感的药物最有效，但BM细胞发展过程中可能获得一些新的突变而获得化疗耐药性，和原发灶基因不完全相同。因此，对原发灶有效的化疗药物对BM不一定有效。BBB的通透性则是另一个潜在障碍。但BM通常具有不同程度的BBB损害，导致难以预测的肿瘤药物浓度。因此，通常不能进入脑的水溶性药物可能也对BM有效。 具有BM的NSCLC患者中，评价拓扑替康和卡铂联合WBRT对比单纯WBRT的Ⅲ期试验未证实能改善生存。替莫唑胺联合沙利度胺治疗黑色素瘤BM的研究也未证实显著获益。但是，顺铂联合依托泊甙（都为不能穿透BBB的水溶性药物）证实对乳腺癌和NSCLC的BM有效。其他对BM有效的药物包括卡培他滨，高剂量静脉内甲氨蝶呤和替莫唑胺。最重要是要根据原发肿瘤类型来选择治疗药物，而非单纯根据BBB穿透性。 越来越多的证据表明靶向药物可以预防和治疗BM。一项进展期Her2阳性乳腺癌的Ⅲ期研究表明和卡培他滨单药相比，拉帕替尼联合卡培他滨和CNS进展发生率降低相关（4% vs 13%，P=.045）。还不清楚这反映了对CNS本身的作用还是联合治疗具有较好的全身控制而BM发生率低。CEREBEL是正在进行中一项关于拉帕替尼是否在降低BM上优于曲妥珠单抗的研究。另外一些研究涉及对已经发生的BM的治疗。如拉帕替尼，单用或和卡培他滨合用时对BM只具有有限活性。吉非替尼和厄洛替尼对伴有EGFR突变的NSCLC BM具有活性。一项Ⅱ期研究中，厄洛替尼同步WBRT具有86%的反应率，而神经毒性无增加。TKI标准剂量下，系统疾病控制而具有孤立的CNS进展疾病可能可受益于调整剂量和方案；已证实高剂量每周脉冲式给药方式对BM有效。BRAF突变黑色素瘤的BM，达拉菲尼和威罗菲尼也具有较好的30%-39%的颅内反应率。但是舒尼替尼，一种多受体TKI，虽然对系统控制有效，但对肾细胞癌BM无效。 最初担心贝伐珠单抗可导致BM的颅内出血，但其安全性在后续试验中得到证实。小的前瞻性研究表明贝伐联合其他系统治疗对多线治疗后Her2阳性乳腺癌，NSCLC，黑色素瘤（62）和SCLC的BM具有活性。现在，正在进行一项Ⅲ期临床研究探索贝伐联合顺铂和培美曲塞治疗无症状BM的NSCLC的效力。贝伐治疗乳腺癌BM、黑色素瘤和其他实体瘤的Ⅱ期研究正在进行中。 近来免疫治疗为黑色素瘤提供了更多治疗选择。伊匹单抗，一种阻断CTLA-4和刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的单克隆抗体，在黑色素瘤无症状和有症状BM患者中可分别达到24%和10%CNS疾病控制率。其他免疫卡点抑制剂尚未特别在BM中进行试验。 放疗 WBRT是最常用的治疗多发BM的手段，可改善神经症状和中位生存，从不治疗的1-2个月延长到WBRT的3-6个月。乳腺癌和肺癌，尤其是SCLC，比黑色素瘤和肾细胞癌、结肠癌等对放疗更为敏感。WBRT的指征包括多发BMs，寡转移（1-3处转移灶）而全身疾病控制不良，寡转移灶过大（＞4cm）不宜行SRS，先前WBRT失败后再放疗，和手术或SRS后。全身疾病进展，治疗选择不多，不良一般状况者，单行支持治疗可能更为合适。 WBRT的推荐剂量是30Gy，分10日进行。一个Cochrane的系统评价纳入8个评估不同WBRT剂量分隔方案对比标准方案的研究，发现RR和OS无差异；但是，每日大于3Gy可能导致急性放射毒性，治疗前水肿明显的患者可能出现神经功能恶化。WBRT可能和长期生存者的延迟性渐进性不可逆的认知功能损伤有关，但是BM患者中，肿瘤进展所致的神经认知功能损害更甚于放疗所致神经毒性。一些新的保护神经功能的手段正在试验中，如回避海马的WBRT——一种避开海马区和减少放疗对神经干细胞作用的新技术，在Ⅱ期试验中被证实安全且可保护记忆和生活质量（QOL）。 70%-80%的BM患者具有1-3处转移灶。20世纪80年代，SRS在治疗寡病灶中的地位得到广泛研究。第一个评估在2-4处转移灶的患者SRS加量合并WBRT对比单纯WBRT的随机研究，中期研究提前终止，因为SRS组具有显著的局部控制获益（1年失败率8% vs 100%；P＜.001；中位失败时间，36 vs 6个月；P＜.001）。但研究仅纳入27名患者，故未达到生存终点。之后一项大型前瞻性研究RTOG 9508发现单发BM患者接受WBRT SRS对比WBRT，中位生存从4.9个月提高到6.5个月（P=.0393）。RPA1级寡转移患者接受SRS加量的OS从9.6个月提高到11.6个月（P=.0452）；6月随访中SRS加量组KPS稳定或改善者也显著更多（43% vs 27%；P=.03）。研究也表明了伽马刀和直线加速器在进行SRS上同样有效。 另一项研究中，1-4处BM患者随机分为WBRT SRS降低30%剂量或全量单纯SRS治疗，两组生存和功能无差异。但是，单纯SRS组颅内复发显著增高（12月脑复发率，76.4% vs 46.8%；P＜.001）。治疗前2-4处BM，活跃的颅外转移，较低的KPS70-80分的患者复发率显著增高。之后的前瞻性随机试验评估了寡转移患者接受SRS WBRT对比SRS的神经认知功能。这个研究提前终止，因为中期分析表明SRS WBRT在4月时学习和记忆功能减退更明显的可能性为96%，更多SRS WBRT组患者在4月时死亡（29% vs 13%），但单纯SRS组1年颅内复发率更高（73% vs 23%；P＜.001）。虽然试验结果矛盾，但SRS WBRT组缺乏生存优势，放射坏死风险和潜在的认知功能恶化都使得单纯SRS成为＜4cm寡转移患者的首选初始治疗。最近一项价格-效益研究也表明一线单纯SRS具有更好的性价比。 SRS对超过3处BM患者的作用还不清楚。最近一项日本的多机构前瞻性观察性队列研究表明单纯SRS做为5-10处BM患者的初始治疗不劣于2-4处BM的疗效。但是，5-10处BM具有更高的软脑膜播散率（P=.035）和新发BM（P=.067）。 SRS也被用于解救治疗。一项Ⅰ期研究RTOG9005评估了SRS在曾行放疗的原发脑肿瘤和BM中复发后治疗的安全性。最大直径≤20，21-30,31-40mm肿瘤的最大耐受剂量分别是24，18和15Gy。较大的肿瘤直径，更高的放疗剂量和较差的KPS都和3-5级神经毒性显著相关。一个回顾性研究评估了解救性SRS在WBRT后复发性BM中的有效性，结果表明具有良好的1年（76.6%）和2年（57.9%）转移灶局部控制率。最近的回顾性研究分析了106名接受解救性SRS的患者，发现1年局部控制率为60.1%，中位无进展时间是6.2个月，中位OS是11.7个月。更大的年龄，不良系统疾病控制和从初始放疗到解救SRS之间较长的时间和不良生存相关。 SRS在10%的患者导致放射性坏死，特别是联合WBRT或在WBRT之后。在标准MRI上放射性坏死和复发性BM鉴别起来存在困难。灌注MRI序列可能在鉴别上有所帮助，因为复发性BMs具有增强的血管关注，而放射性坏死血管分布降低。但是，这只是相对改变，可能会有假阳性或假阴性结果。皮质激素有助于降低水肿，改善神经功能，但一些具有放射性坏死的患者会产生激素依赖进而毒性增大。手术切除放射性坏死是唯一根治的方法，常常能缓解症状，减少激素用量，但是否能施行还要取决于病灶部位。抗血小板药物，抗凝药和高压氧治疗未显示获益。一个回顾性研究表明贝伐珠单抗可降低肺癌和乳腺癌BM放射性坏死的影像和临床表现。一个小的对照研究也表明贝伐在原发脑肿瘤和头颈部肿瘤中治疗症状性CNS放射性坏死的效力。这一作用还需在BM患者中进行验证。 手术治疗 20世纪90年代进行了3项评估WBRT±手术治疗单发BM的随机对照研究。2项研究表明手术 WBRT比单纯WBRT具有更好的生存。但是第三项研究中未显示这一优势，部分是由于这个研究的整个队列具有更差的KPS和更多的颅外转移灶，而且单纯WBRT组22%的患者进展后又进行了手术。一项Cochrane系统评价纳入了这三个研究包括195名患者，结果显示没有显著OS差异，但是meta分析中研究间具有高度异质性（I2=83%）。因此，现在更多把手术视为一种可改善单发BM患者生存和结局的有效治疗方式。 之后的研究探索了单发BM的术后治疗。一个多中心研究随机将单发BM手术切除后患者分为WBRT（50.4Gy，28次）或观察组，WBRT降低了颅内复发（18% vs 70%，P＜.001）和脑病灶所致死亡（14% vs 44%，P=.003），但不改善OS。虽然颅内控制得到增强，但缺乏生存优势和WBRT相关神经毒性风险导致对WBRT的作用争论依旧。 一项回顾性和一项前瞻性研究评估了SRS对比手术 WBRT治疗1-2处BM的患者，发现两组间OS和局部控制没有显著性差异。前瞻性研究中，SRS组脑复发率更高，但SRS和更短的住院时间，更少的激素使用和较低毒性相关。 一项回顾性病例对照研究在133名患者中比较了手术 WBRT和SRS WBRT，发现两组间OS无差异。多变量分析显示放疗抵抗性BM在SRS组具有更好的反应（P＜.005）。EORTC 22952-26001研究评估了WBRT在1-3处BM经过SRS或手术治疗后患者的辅助治疗效果。两组OS无差异，WBRT改善2年局部控制率和远处脑控制率，降低了神经相关死亡。这些研究说明SRS是寡转移患者的良好治疗选择，尤其原发肿瘤为放疗抵抗型肿瘤时，行WBRT可能延长CNS疾病控制时间但不改善生存。因此，在严密的监测下，临床医师可以单独使用SRS，把WBRT做为解救治疗手段。 单独手术对比单独SRS治疗BM的随机研究数据有限。一项早期研究随访13名SRS治疗患者和62名配对手术治疗患者，发现手术组具有延长的中位生存时间（7.5 vs 16.4个月，P＜.001）。SRS组更高的死亡率是BM病灶进展的结果，而不是由于系统疾病控制不良。之后一项回顾性分析表明接受两种治疗的患者没有显著的生存差异。但是，手术切除比SRS具有更高的局部复发（58% vs 0，P=.02）。 通常和恶性胶质瘤相比，BM边缘相对锐利，周围脑组织正常。但是最新数据表明具有侵袭性边缘的BMs可能导致术后的高复发。现有手术治疗包括常规白光显微镜辅助的显微手术和围绕脑实质对BM环形切割。最近的研究证实显微镜全切割，包括切除邻近病理证实无肿瘤的脑实质边缘，比不切除邻近脑实质具有更好的局部控制（HR，3.14；P=.003）。 总的说来，BMs十分常见，发生率也在逐渐增加。现有治疗包括放疗，SRS或WBRT，和/或手术，取决于BM的数目，大小，部位，和总的系统疾病控制及患者的一般状况。系统化疗具有很高的有效性，可在疾病早期使用。早期更激进的治疗可能增强患者的功能状态和延长CNS疾病控制时间及生存。更好的理解BM，微环境，和BBB之间的关系可能有助于找出预防和治疗BM的新靶点。 编译自：Lin X, DeAngelis LM. Treatment of Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015 Oct 20; 33 (30): 3475-84 （本文为【良医汇-肿瘤资讯】原创，欢迎转发，转载需经授权并注明出处） |
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