|
1. 载体构建 CFDA：有关表达载体详细资料，包括基因的来源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传特性。应说明载体组成各部分的来源和功能，如复制子和启动子来源，或抗生素抗性标志物。提供至少包括构建中所用位点的酶切图谱。应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。详细说明载体引入宿主细胞的方法及载体在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）及拷贝数。应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。 FDA:同上，需强调一点：Animal sourced materials, need to know the risk and the quality。 2. 细胞株克隆筛选（monoclonality）： CFDA：最好有证明单细胞的图像，向FDA靠拢。 FDA:明确MCB细胞是从＜1cell/well出来的，常规是0.5~0.75cell/well。Cellmetric图像依据。 Monoclonality is not for Phase 1, suggest to plan it in the early stage so that you don’t have to spend too much effort trying to characterize the cell banks。 在没有客观图像证明之前这些都是理论上的单克隆，这是之前相对最好的可接受的方法吧。所以要求至少两轮<0.5cell /well的筛选标准~ 3. 细胞库的检测及稳定性 CFDA：建立GMP两级库，检测符合Ch.P.的要求，外检库有MCB/WCB/EOPC，常规检测机构中检院、武汉大学（现在已经成立了公司，分出来了）； FDA:同中国，也可以只建立MCB。Phase1的样品允许从MCB里出。常规做法就是按部就班建好2级GMP库，做好检测，BLA时比较顺利。检测机构常见的：bioreliance等。 双报：直接找国外检测机构检测，CDE接受国外检测机构对细胞库的检测数据。 FDA在IND阶段不要求稳定性数据，细胞库（MCB和WCB）的稳定性在一期临床阶段不用做，到三期以后再做，EOPC数据在3期做，所以如果是双报项目：外检有MCB/WCB/EOPC/UPB(FDA:检1批，CFDA:3批，对于unprocessed bulk 检测，只是临床批次和商业化批次设置该检测，动物实验批次不用进行UPB检测。ICHQ5A提到，要至少检测三批中试规模或是商业规模的UPB， Actually 3 batches may not be enough, need to talk to FDA if you want to take it off. It says AT LEAST 3 BATCHES.) 首先CFDA和FDA对细胞株的稳定性都有要求的（可以参照ICHQ5b/d），但不同的是FDA可以只用MCB。至于你说的PCB内部做到60代稳定性，如果这60代是是指60天左右估计可能会有很大风险，如果60代是指连续传代60次（大约180天左右）风险会小一些，但以后建MCB和WCB时稳定性还是要做的。 关于筛选加压和不加压好像也没有明确的说法，我们双报的时候是加压和不加压做的，最后不加压两个月是不稳定的。看过一些资料以前用的是DHFR筛选系统，是在生产罐子前N-1代撤掉筛选剂。 4. 工艺开发： PD部分中美没有太大差异，如果有平台工艺，在平台工艺的基础上进行研发和工艺摸索即可。 5. IND批次设置 CFDA:毒理批+IND3批，或者是直接IND3批，毒理样品出自IND批次，原液、成品考察稳定性。 FDA：毒理批（do the in-use stability for the tox batch based on the nonclinical CRO’s recommendation，与实际给药方案相关）+GMP1批。毒理批工艺要有代表性，与IND批工艺一致，原液、成品考察稳定性（时间：Depending on the indication and the duration of the clinical study。In-use stability is a case by case depending on the dosage form, and how it is administered），规模自行设计，能够满足phase1样品需求及留样研究需求。 6. 主要原料、辅料、药包材、DS、DP： CFDA：满足Ch.P.要求。对于辅料，若药典无收录，可以选用USP、EP标准的辅料。 FDA：DS、DP的检测不一定都参照US标准， For Phase 1, safety related such as bioburden, sterility, endotoxin, subvisible particles need to be USP. Excipients for DP recommends to be USP。 双报：双报用的辅料建立内控标准，满足中美要求。其他原料无差异。要求有供应商审计系统。培养基厂家出具animal free statement。 If it is not, you need to tell what animal component you have. 7. 申报资料： CFDA:28号令附件3的要求，进行1-31号资料的准备 FDA：eCTD资料编辑及提交，CTD框架结构都不陌生， M4Q.内容衔接比国内资料要紧实。 |
|
|
