【聚焦前沿】NEJM——Encorafenib，Binimetinib联合西妥昔单抗治疗BRAF V...

BRAF V600E突变发生在大约10％（5％~21％）的转移性结直肠癌患者中。BRAF V600E突变结直肠癌的初始标准化疗导致不良生存，且强化治疗的尝试也只是取得有限的成功。Encorafenib是一种BRAF抑制剂，Binimetinib是一种MEK抑制剂。最近一项关于Encorafenib，Binimetinib和Cetuximab（西妥昔单抗）联合治疗携带BRAF V600E突变结直肠癌患者的研究成果在The New England Journal of Medicine发表，让我们一起来看看吧。

研究介绍

BEACON CRC是一项全球多中心、随即入组、开放性的3期试验，共纳入了665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，这些患者在接受一种或两种治疗方案后出现疾病进展。患者按照1：1：1的比例随机分配，分别接受Encorafenib，Binimetinib和西妥昔单抗（三联疗法组）、Encorafenib和西妥昔单抗（双药治疗组）以及西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗联合FOLFIRI（对照组）的治疗。三组患者的基线特征相似（表1）。

表1：患者基线特征

研究终点

主要研究终点是三联疗法组与对照组总生存期和客观缓解率的比较。次要研究终点包括双药治疗组与对照组总生存期的比较，其他包括无进展生存期，响应持续时间和安全性。

治疗疗效

截至预先设定的中期数据分析截止日期（2019年2月11日），三组患者的中位生存随访时间为7.8个月。Kaplan–Meier生存曲线如图1所示。三联疗法组中位总生存期为9.0个月（95％CI，8.0~11.4），对照组为5.4个月（95％CI，4.8~6.6）。三联疗法组的死亡风险显著低于对照组（48％）（HR，0.52；95％CI，0.39~0.70；P <0.001）。亚组分析的结果与总体分析的结果一致（图1C）。双药治疗组中位生存期中位数为8.4个月（95％CI，7.5~11.0），死亡风险显著低于对照组（HR，0.60；95％CI，0.45~0.79；P <0.001）。在比较三联疗法和双药疗法的生存率的描述性分析中，三联疗法组和双药治疗组的6个月生存率分别为71％和65％（死亡风险比为0.79；95％CI ，0.59~1.06）。对照组中，估计的6个月生存率为47％。

图1：Kaplan–Meier生存曲线

三联疗法组的客观缓解率（ORR）显著高于对照组（表2和图2）。在前331名患者中，三联疗法组的ORR为26％，对照组为2％（P <0.001）。双药疗法组的客观缓解率为20％，也显著高于对照组（P <0.001）。在仅接受过一个治疗线数的患者中，三联疗法组的ORR为34％，双药治疗组中为22％，对照组为2％。

表2：治疗响应情况

图2：靶病灶变化

三联疗法组和双药治疗组的无进展生存期（PFS）明显长于对照组。三联疗法组中位PFS为4.3个月，双药治疗组为4.2个月，而对照组为1.5个月。与对照组相比，三联疗法组与双药治疗组的疾病进展或死亡风险比分别为0.38和0.40。截至数据截止日期，无进展生存期的中位随访时间为5.4个月。

不良事件

表3总结了最常见的不良事件和任何原因引起的指标异常现象。三联疗法组最常见的不良事件是胃肠道和皮肤相关的，包括腹泻，恶心，呕吐，和痤疮样皮炎。低血红蛋白水平和贫血是常见的指标异常现象。3级以上不良事件发生率，三联疗法组为58％，双药治疗组为50％，对照组为61％。由于不良事件而中止治疗的患者，三联疗法组为7％，双药治疗组为8％，对照组为11％。致命不良事件发生率分别为4％，3％和4％。三例死亡与治疗有关：三联疗法组中一例发生结肠穿孔；对照组中有两例，一例发生过敏反应，另外一例发生呼吸衰竭。

表3：不良事件和指标异常汇总

结论

相较于标准治疗，Encorafenib，Binimetinib联合西妥昔单抗能够显著延长BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的总生存期，并提高应答率。

参考文献：N Engl J Med 2019; 381:1632-1643DOI: 10.1056/NEJMoa1908075