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近日，约翰霍普金斯大学医学院在顶级期刊《科学》杂志发表关于癌症免疫治疗的突破性研究成果。 他们发现，使用一种新型的谷氨酰胺拮抗剂——小分子化合物JHU083，能抑制癌细胞的氧化和糖酵解代谢，消除肿瘤的免疫抑制性微环境；JHU083还能重新编程T细胞的代谢方式，直接激活T细胞，不需要肿瘤的刺激，延长T细胞的寿命，促进记忆T细胞的形成，形成持久的抗肿瘤效果。作者表示，可将谷氨酰胺的拮抗作用作为肿瘤免疫疗法的“代谢检查点”。 半分钟读全文
肿瘤细胞代谢特点 该代谢检查点抑制剂是如何发挥抗癌作用的？我们从肿瘤细胞的代谢开始讲起。 肿瘤细胞具有巨大的合成代谢和能量需求，并采用独特的代谢途径进行生长和存活。癌细胞代谢的一个重要结果是产生了一种低氧、酸性、营养贫乏的肿瘤微环境（TME），该微环境不利于抗肿瘤免疫反应。换句话说，肿瘤细胞独特的代谢程序不仅可以促进肿瘤的生长，而且可以阻止有效抗肿瘤效应的产生。 因此，抑制肿瘤代谢途径不仅可以抑制肿瘤生长，而且可以增强免疫细胞的抗癌能力。 肿瘤细胞与谷氨酰胺 谷氨酰胺对肿瘤细胞的合成代谢起着重要作用。 谷氨酰胺可以促进TCA循环，生成代谢中间体，作为对合成代谢生长和增殖至关重要的脂质、蛋白质和核酸从头合成的底物；谷氨酰胺也可以被谷氨酰胺酶转变为谷氨酸，肿瘤细胞可以利用谷氨酸进行各种活动。肿瘤细胞通过增加对谷氨酰胺的使用和依赖，以利于肿瘤细胞的生长、生存和增殖。 因此，阻断谷氨酰胺代谢可以抑制肿瘤生长。 谷氨酰胺拮抗剂 研究团队研发了新型的DON前体药物——JHU083，它在TME中被激活，经酶促裂解后形成DON，全面抑制谷氨酰胺的代谢。DON即6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，先前的试验中，DON非凡的抗肿瘤效果已被证实，但因毒性太大，而未能进一步应用。JHU083作为DON的前体药物，解决了先前DON对易感组织的毒性问题。 为了检查JHU083抑制肿瘤生长的能力，研究团队使用同源肿瘤模型——MC38结肠癌、EL-4淋巴瘤、CT26结肠癌、B16黑素瘤进行了一系列实验。结果表明，JHU083的治疗显著抑制了上述四类肿瘤的生长，具有引起肿瘤消退的能力，并改善了实验小鼠的总生存期。 持久抗肿瘤 研究团队用JHU083单一疗法治愈的小鼠进行试验，将同等负担的相同肿瘤注射到对侧。几乎所有通过单剂JHU083治愈的动物在再次攻击时都完全排斥了肿瘤，表明建立了免疫记忆。 经证实，谷氨酰胺拮抗剂治疗的功效完全取决于适应性免疫应答的CD8 T细胞亚群的活性，仅通过阻断谷氨酰胺的代谢，即可触发肿瘤免疫排斥和适应性免疫记忆。也就是说，JHU083单药治疗会让小鼠获得持久的抗肿瘤效果。 改造肿瘤微环境 代谢分析表明，阻断谷氨酰胺代谢可以严重破坏整个肿瘤的代谢，并对TME内的营养环境产生显著影响，也就是说肿瘤内的谷氨酰胺和葡萄糖含量显著上升，肿瘤的缺氧状态也显著改善。这就为免疫细胞发挥作用提供了舞台。 消除免疫耐药 随后，研究人员选用了对PD-1抑制剂耐药的MC38。研究表明，与单独使用PD-1抑制剂相比，同时给予JHU083和PD-1抑制剂的荷瘤小鼠的抗肿瘤效果显著改善，因此，JHU083不仅能提升免疫治疗效果，还能解除肿瘤对免疫治疗的耐药。 代谢可塑性 虽然免疫细胞作为快速增殖的细胞，代谢途径类似于肿瘤细胞，依赖于有氧糖酵解和谷氨酰胺代谢，但研究结果表明，JHU083抑制谷氨酰胺代谢，不仅不会对免疫细胞有负面作用，反而可以增强免疫细胞的功能，这说明与癌细胞相比，T细胞谢可塑性非常强，谷氨酰胺代谢被阻断之后，会发生适应性代谢重编程，进而增强生存、增殖和抗癌技能。 研究证明了通过利用每种细胞固有的代谢可塑性，来差异调节肿瘤细胞和抗肿瘤免疫细胞代谢的可能性。 洋葱小结 谷氨酰胺拮抗剂——JHU083，作为“代谢检查点”抑制剂，仅通过影响肿瘤和T细胞的代谢，既能改变肿瘤微环境，又能直接增强免疫细胞抗癌效果，是癌症免疫治疗药物里一颗闪耀的新星。 参考文献 [1]Leone RD,Zhao L,Englert JM,et al.Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion.Science 2019;:.DOI:10.1126/science.aav2588. [2]温时媛,姜苗苗.肿瘤代谢靶点用于癌症治疗的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2017,31(3):269-278. |
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