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「源」是格源致善对在个性化肿瘤疫苗研究领域内有重大突出贡献的人物或创新性的事件进行报道的专题。   杂志：NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY 影响因子: 34.106 发表时间：2016年1月24日 摘要：巨噬细胞是促肿瘤炎症的关键驱动器。肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）在不同水平上促进肿瘤进展：通过促进遗传不稳定性，培育癌症干细胞，支持转移和驯化保护性适应性免疫。TAM可以对细胞减少疗法（化学疗法和放射疗法）的有效性产生阴阳双重影响。其可通过协调促进肿瘤组织修复的反应来对抗这些疗法的抗肿瘤活性，或者相反，增强总体抗肿瘤作用。TAM表达调节T细胞活化的检查点蛋白的分子触发物，并且是某些检查点阻值免疫疗法的靶标。 其他以巨噬细胞为中心的抗癌治疗方法正在研究中，包括：抑制巨噬细胞募集到肿瘤和/或在肿瘤中存活；将TAM进行功能性再教育，使其达到抗肿瘤的“ M1样”模式；靶向肿瘤的单克隆抗体会引发巨噬细胞介导的细胞杀伤或吞噬作用以及癌细胞的细胞内破坏。 本文回顾了支持这些策略的证据。我们推测，TAM可以提供工具来迎合个性化医学方法中的细胞减少疗法和免疫疗法，而以TAM为重点的治疗策略具有与化学疗法和免疫疗法互补和协同的潜力。 要点：Ø 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是癌症微环境的关键组成部分，并影响肿瘤的生长和进展 Ø TAM对癌症可能具有支持和抑制双重作用，具体取决于疾病阶段，所涉及的组织和宿主菌群 Ø TAM通过协调促进对组织损伤肿瘤的修复反应，并为癌症干细胞提供保护龛，以达到限制常规化学疗法和放射疗法的抗肿瘤活性。 Ø 相反，TAM通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）促进选定的化疗剂（例如阿霉素）（在某些条件下）以及单克隆抗体疗法的抗肿瘤活性。 Ø 值得注意的是，巨噬细胞耗竭在临床批准的抗癌药trabectedin的抗肿瘤活性中起关键作用。 Ø 针对巨噬细胞作为促肿瘤因素和/或针对巨噬细胞激活和再教育的治疗策略正在临床评估中；这种策略有可能补充细胞减少，抗血管生成和免疫检查点抑制剂的治疗。 Figure 1. A schematic representation of the role of tumour-associated macrophages (TAMs) in tumour progression. 肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在肿瘤进展中的作用示意图。  a|循环中的单核细胞和与单核细胞相关的骨髓源性抑制细胞(M-MDSCs)可被募集到肿瘤中，对不同的化学趋化物产生反应，包括细胞因子(如csf1、VEGF和IL 34)、趋化因子(如CCL2和CCL5)和补体成分(C5a)。肿瘤浸润的单核细胞向TAMs分化。 在一些肿瘤中，可以发生原位增殖，起源于胚胎局部组织驻留的巨噬细胞可以促成TAM群体。 b|信号在肿瘤微环境中影响TAMs的功能。影响TAM极化的通路和分子在不同肿瘤之间存在差异 这些信号包括: 来源于2型辅助性细胞(TH2) 、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的IL-4和IL-13; 肿瘤细胞释放的细胞因子、趋化因子、代谢物和其他因子; microRNA B细胞分泌的抗体(Ab)和免疫复合物(IC); 基质细胞衍生因子(如IL - 1和淋巴毒素(LT)) c| TAMs几乎影响肿瘤细胞生物学的所有方面 包括:血管生成;上皮间充质转化;入侵和转移;细胞增殖;和遗传不稳定。 值得注意的是，TAMs还为癌症干细胞提供了一个保护龛。 Figure 2.Mechanisms of tumour-associated macrophage (TAM)-mediated immune suppression. 肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制机制。  1. TAM通过由免疫抑制细胞因子（包括IL 10和TGFβ）介导的双向交互作用促进调节性T (Treg)细胞的免疫抑制活性。 2. 同样的， TAM产生的介质可以抑制树突状细胞(DC)的成熟。 3. TAMs中的氨基酸代谢谱通过精氨酸酶活性和/或吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶1/2 (IDO1/2)途径产生免疫抑制代谢物导致T细胞代谢饥饿。 4. 在TAMs中表达的COX 1和COX 2产生的前列腺素具有免疫抑制作用，特别是对T细胞。 5. TAMs还可以表达PD-L1和PD-L2，从而触发T细胞中抑制性PD-1介导的免疫检查点，也可以表达B7-H4和VISTA，可能具有类似的功能。 这些TAMs的免疫抑制作用共同抑制了适应性抗肿瘤免疫反应。  表1.高密度TAMS作为肿瘤化疗后预后的预测指标 结论：增强化疗治疗的患者的TAM的局部广泛和晚期CHL的预后意义。高CD68或CD163表达被证实是不利的存活的独立预测因子。 高TAM (CD68+细胞)含量的肿瘤也与多药化疗治疗滤泡性淋巴瘤患者的不良预后相关。TAMs可以作为这种情况下的预测生物标志物，并与预后呈正相关或负相关，这取决于所使用的化疗类型。  Figure 3. The yin and yang of tumour-associated macrophages (TAMs) in response to chemotherapy and radiotherapy 肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)对化疗和放疗的阴阳反应 巨噬细胞在协调免疫反应中具有双峰、阴和阳的作用，可以阻碍(左侧)或促进(右侧)常规抗癌策略的有效性。 细胞毒性物通过免疫抑制巨噬细胞增强肿瘤浸润，随后激活化学保护性T细胞并驯化适应性抗肿瘤免疫反应 化疗诱导和/或放疗诱导的组织损伤触发免疫抑制的骨髓来源细胞的聚集，从而导致错误的组织修复反应，促进肿瘤生长和血运重建 巨噬细胞是组织干细胞生态位的重要组成部分，可保护肿瘤干细胞(CSCs)免受细胞毒性的侵袭。 某些化疗药物(如阿霉素)通过诱导免疫原性细胞死亡，增加恶性细胞的免疫原性，刺激髓细胞向抗原提呈细胞分化，从而触发有效的适应性免疫反应; 包括吉西他滨在内的抗癌药物可直接使巨噬细胞的效应作用向抗肿瘤模式改变，并增加其细胞毒性，从而产生有利的协同作用; 低剂量γ射线照射可以逐渐灌输具有抗肿瘤表型的巨噬细胞，从而促进远离被照射病灶的部位的肿瘤消退，即所谓的远隔效应。  Figure 4 | Macrophage-targeting antitumour treatment approaches. 靶向巨噬细胞抗肿瘤治疗方法。 以巨噬细胞为中心的治疗方法的目的要么是激活抗肿瘤活性，要么是抑制这种细胞类型的募集和促肿瘤功能。 a| 微生物部分（通过Toll样受体；TLR）和IFNγ的协同作用诱导巨噬细胞的M1样功能极化并可以激活这些细胞直接或间接地通过促进适应性免疫应答杀死肿瘤细胞 。 巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是治疗性抗体抗肿瘤作用的重要组成部分。这个过程的激活包括巨噬细胞表面的Fc受体(FcRs)对治疗性抗体的识别。 肿瘤细胞可以表达CD47，“别吃我” 信号，即它通过与SIRPα的相互作用阻止巨噬细胞的吞噬作用。因此，例如使用拮抗性抗体干扰SIRPαCD47途径可以激活巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），这随后导致巨噬细胞向M1方向的功能倾斜，并与抗肿瘤活性相关。 此外，已证明使用抗CD40抗体激活共刺激受体CD40可将肿瘤微环境中促进肿瘤的免疫抑制性M2巨噬细胞再驯化为M1样表型，从而重新建立肿瘤免疫监测。 b| 吸引单核细胞的分子，包括趋化因子（例如CCL2和CCL5），细胞因子（例如VEGF和CSF 1）和补体介体（C5a），参与将与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）前体募集到肿瘤中。 这些趋化因子的抑制剂或其受体的特定单克隆抗体（例如抗CCL2抗体carlumab或抗CSF 1抗体emactuzumab）或拮抗剂（例如CCR5拮抗剂maraviroc）可以防止巨噬细胞在肿瘤微环境中蓄积，从而减少肿瘤的生长和扩散。CSF 1拮抗剂还具有抑制巨噬细胞存活的潜力。 DNA结合剂Trabectedin是一种经过批准的抗癌疗法，可选择性激活表达TRAIL受体（TRAIL R）的单核细胞谱系细胞中的caspase依赖性凋亡，从而导致循环单核细胞和TAM的部分消耗。 前列腺素具有免疫抑制特性；TAM通过参与前列腺素生产的环氧合酶（COX 1/2）以及其他具有免疫抑制功能的蛋白质的表达，包括吲哚胺- 吡咯2，3-二加氧酶（IDO），TGFβ和IL 10，HO血红素加氧酶有助于抑制适应性免疫。非甾体类抗炎药（NSAIDS），特别是阿司匹林与原发性癌症和转移的预防作用、抑制前列腺素的合成有关 此外，TAMs会表达配体，例如PD L1，PD L2，B7 H4和VISTA，它们会触发抑制性免疫检查点受体 Table 2 | Clinical trials of agents targeted at macrophages in tumours 巨噬细胞靶向肿瘤的临床试验 靶向巨噬细胞的潜在靶点较多，临床上进展较快的主要靶点有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等。    小结 巨噬细胞是肿瘤先天性免疫生态的主要成分之一，在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用。 从初步的肿瘤临床试验结果来看，巨噬细胞自搭舞台的表演机会不是很多。组合疗法，共享舞台才是巨噬细胞靶向药物的未来。好在，诸多的临床前试验表明，靶向巨噬细胞能够与各种疗法进行组合，包括化疗、放疗、免疫疗法、靶向疗法等等，是个不错的百搭靶点。其组合潜力还需要进一步临床试验来验证。 同时，肿瘤或血液中CSF-1、CSF-1R、CD47的表达量也许是不错的预测标记物，用来指导组合疗法患者的选择。在个体化治疗日益盛行的今天，有选择性的组合疗法代表着未来。 |
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