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髓母细胞瘤是好发于儿童的颅内原发性恶性肿瘤。根据2016年中枢神经系统肿瘤分类可将其分成WNT、SHH、Group3和Group4四类分子亚型，每种分子亚型都有其独特的临床、转录组和遗传背景组成。随着研究的推进，四类分子亚型中又可以根据其各自的分子特征进行再分类，如SHH型的髓母细胞瘤可再分成SHHα、SHHβ、SHHγ和SHHδ。  近几年在TERT启动子区域和少数其他基因座中发现了非编码单核苷酸突变对肿瘤的驱动起着非常重要的作用，促使更多研究人员关注对肿瘤非编码区中突变位点的筛查。最近一项针对髓母细胞瘤非编码区突变基因的研究发现了U1剪接小核RNA（snRNA）的r.3A> G位点是髓母细胞瘤SHH分子亚型中高度复发的特异性热点突变，该重大研究成果发表在国际著名期刊Nature上。  图1：SHH髓母细胞瘤中U1snRNA的高度复发性突变 该研究首先分析了114个髓母细胞瘤的全基因组测序数据，并观察到114例病例中有10例（8.8％）的非编码U1 snRNA基因反复出现热点突变（图1）。U1 snRNA基因的热点突变发生在第三个核苷酸（r.3A> G）中，并且仅限于SHH髓母细胞瘤。然后，该研究在国际癌症基因组协会（ICGC）的227例髓母细胞瘤中的另外40例病例中验证了热点U1 snRNA突变，且发现这些snRNA突变与TERT启动子和DDX3X的突变显着同时发生。接着，该研究评估了从ICGC的36种癌组织学中提取的2,442个样品中的U1 snRNA r.3A> G突变，发现其仅在一个样品中发现了这种突变（0.04％）。更重要的是研究人员还使用等位基因特异性PCR在另外159例SHH髓母细胞瘤中验证了U1 snRNA r.3A> G突变，他们发现U1 snRNA r.3A> G突变在很大程度上限于成年期SHH髓母细胞瘤（SHHδ，占97％的病例）和青春期（SHHα，占25％的病例），而婴儿期则不存在。这些研究结果证明了U1 snRNA r.3A> G突变在SHH髓母细胞瘤中高度复发，并且极为特异。  图2：SnRNA突变型SHH髓母细胞瘤的突变谱 该研究通过对无进展生存期和总体生存期的单变量对数秩分析表明，在SHHα肿瘤内，U1 snRNA r.3A> G和TP53突变状态与其预后不良相关；但是，在多变量Cox回归分析中，仅TP53突变对于PFS无影响，而U1 snRNA r.3A> G突变具有非常高的复发风险（U1 snRNA r.3A> G突变：危险比 5.51，95％置信区间1.15–26.35，P = 0.03；TP53突变：风险比3.01，95％置信区间0.55–16.65，P = 0.21）。  图3：具有突变U1 snRNA的SHH髓母细胞瘤的临床特征。 为了验证U1 snRNA突变的生物学意义，研究人员将野生型或突变的U1 snRNA r.3A> G载体转染到人胚胎肾293T细胞中，并检查了其对剪接的影响。研究表明U1 snRNA r.3A> G突变通过介导PTCH1，GLI2，CCND2和PAX5的可变剪接来驱动SHH髓母细胞瘤发生发展。  图4: U1 snRNA突变介导髓母细胞瘤SHH通路基因的可变剪切 总的来说，U1 snRNA突变的发现为髓母细胞瘤分子分型和靶向治疗提供了牢固的基础理论支持。 文章来源：Nature. 2019 Oct;574(7780):707-711. doi: 10.1038/s41586-019-1650-0. Epub 2019 Oct 9. |
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